艾滋病至今仍然是一個(gè)嚴(yán)重的世界性健康問題，在非洲等地，每年有200萬以上的人死于HIV感染或相關(guān)疾病。而在這些死亡的人群中，約有60余萬人是由于感染隱球菌腦膜炎而喪命。研究證明，隱球菌腦膜炎的主要發(fā)病原因就是HIV嚴(yán)重?fù)p害患者免疫系統(tǒng)所致。最近，世界衛(wèi)生組織把兩性霉素B組合氟胞嘧啶（flucytosine）用藥列入了隱球菌腦膜炎一線治療藥物，這也是隱球菌腦膜炎第一個(gè)一線治療藥物，使用該用藥方法，可以讓10周死亡率下降39%，以及可明顯延長患者生存時(shí)間。
氟胞嘧啶早在1971年就通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于真菌感染的治療。到2011年，其第一個(gè)仿制藥都已經(jīng)在美國上市。在發(fā)達(dá)國家，被診斷出的隱球菌腦膜炎患者死亡率在9%左右，而在醫(yī)療水平落后的一些非洲地區(qū)，這一死亡率可達(dá)70%。更不幸的是，氟胞嘧啶在大部分非洲國家都尚未批準(zhǔn)通過，患者沒有機(jī)會(huì)使用。因此，WHO最近采取了一系列措施，極力推進(jìn)氟胞嘧啶在非洲地區(qū)的使用。
根據(jù)WHO的推薦，隱球菌腦膜炎患者的氟胞嘧啶每日使用量為50?150 mg/kg，兩周為一個(gè)療程。也就是說，一個(gè)體重為50KG的患者，一個(gè)療程需要使用70g氟胞嘧啶。根據(jù)現(xiàn)有的定價(jià)，患者在一個(gè)療程內(nèi)單單花在氟胞嘧啶上的費(fèi)用就達(dá)62美元，這對于非洲等經(jīng)濟(jì)落后的國家來說是一筆不菲的消費(fèi)。
圖一 氟胞嘧啶及以氟胞嘧啶為中間體的藥物分子
此外，氟胞嘧啶是合成抗癌藥物卡培他濱（capecitabine）及抗HIV藥物恩曲他濱（emtricitabine）的重要中間體。羅氏旗下卡培他濱早在1998年就通過了FDA的批準(zhǔn)，曾創(chuàng)下640億美元的年銷售額；其第一個(gè)仿制藥是由梯瓦制藥開發(fā)，并在2013年9月通過了FDA的批準(zhǔn)。恩曲他濱也是一種市場需求量巨大的抗HIV組合用藥。市場的需求給氟胞嘧啶的生產(chǎn)帶來了巨大的壓力，因此，工藝人員一直在嘗試開發(fā)更為簡便、經(jīng)濟(jì)的氟胞嘧啶生產(chǎn)工藝。
圖二 最近氟胞嘧啶專利工藝路線
最近，有專利報(bào)道了圖二所示的氟胞嘧啶工藝路線。該路線采用5-氟胞嘧啶為初始原料，需經(jīng)過氯代、氨基化和水解等步驟得到氟胞嘧啶。
圖三 新型氟胞嘧啶合成工藝
但為了更高效地合成氟胞嘧啶，最近賽諾菲制藥的研究人員又開發(fā)了圖三所示的新型氟胞嘧啶合成工藝。研究人員采用圖三路線，并采用Boostec流動(dòng)反應(yīng)系統(tǒng)（圖四），成功實(shí)現(xiàn)了工藝放大，生成的產(chǎn)品僅通過過濾、結(jié)晶處理，純度可達(dá)99.8%，且產(chǎn)率高達(dá)83%。
圖四 持續(xù)流式氟胞嘧啶批量生產(chǎn)示意圖
研究人員指出，新的氟胞嘧啶生產(chǎn)工藝的優(yōu)點(diǎn)有：1.僅需一步反應(yīng)（一鍋法）；2.生產(chǎn)過程持續(xù)；3.產(chǎn)率高；4.純化方便且純度高；5.規(guī)?；a(chǎn)。
總之，新的工藝實(shí)現(xiàn)了氟胞嘧啶的更高效生產(chǎn)，采用胞嘧啶為原料，將原有工藝的4步反應(yīng)縮減到了現(xiàn)有的1步，生產(chǎn)效率大大提高。這為不斷擴(kuò)大的氟胞嘧啶藥物及原料藥市場提供了有效保障，也節(jié)約了氟胞嘧啶生產(chǎn)成本，為低消費(fèi)人群的藥物使用提供了更大的可能。
作者簡介：秦逸，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
