阿霉素（DOX）是從真菌Streptomyces peucetius中提取得到的一種蒽環(huán)霉素，已被廣泛用于白血病、乳腺癌、子宮癌等多種癌癥的治療。研究證明，阿霉素可以插入DNA鏈、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，是DNA復(fù)制必需的酶。但藥物研究人員指出，高親水性、半衰期短造成了阿霉素快速分布、排泄及生物利用度低；雖然高度累積阿霉素是癌癥化療所必需的，但正常組織中的阿霉素過(guò)度積累會(huì)造成心臟中毒以及骨髓抑制。因此，藥物開(kāi)發(fā)人員一直在尋找一條有效提高阿霉素保留時(shí)間以及減少其副作用的解決方法。
研究人員曾報(bào)道過(guò)多種通過(guò)化學(xué)修飾來(lái)降低阿霉素副作用的方法：封裝在納米膠束、微粒內(nèi)，附著于葉酸、殼聚糖實(shí)現(xiàn)靶向給藥。最近，阿霉素脂質(zhì)體，及將阿霉素嵌入PEG化的脂質(zhì)體，被成功開(kāi)發(fā)并被批準(zhǔn)用于用于癌癥的治療。此外，研究發(fā)現(xiàn)，十二烷?；陌⒚顾匮苌锞哂信c阿霉素相當(dāng)?shù)男Я?，疏水性的蒽環(huán)霉素類(lèi)似物對(duì)多藥耐藥細(xì)胞的效力大于阿霉素本身、且具有更強(qiáng)的細(xì)胞**。而且，膽固醇衍生物因具有高生物相容性及親脂性，常被用作脂質(zhì)體的重要組成部分。
圖一 阿霉素兩類(lèi)衍生物
因此，在新的研究中，藥物開(kāi)發(fā)人員使用膽固醇取代衍生法合成了一系列新的阿霉素親脂性衍生物，并對(duì)其進(jìn)行了初步的藥效評(píng)價(jià)。從結(jié)構(gòu)上看，阿霉素具有羥基和氨基兩種官能團(tuán)便于化學(xué)修飾。因此，阿霉素的化學(xué)修飾物常被分為兩類(lèi)（圖一）：1）羥基取代的衍生物（如lipo-dox A、lipo-dox B）；2）糖環(huán)上氨基取代衍生物（如lipo-dox C、lipo-dox D）。
圖二 衍生物4（Lipo-dox A）、6（Lipo-dox B）的合成
對(duì)于衍生物4、6的合成，研究人員是采用阿霉素最為初始原料，首先用Fmoc保護(hù)氨基得到化合物1，然后與丁二酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)得到中間體2；中間體2可以與lipid A或lipid B反應(yīng)分別得到中間體3、5，然后脫去Fmoc保護(hù)基，即可得到目標(biāo)衍生物4、6（圖二）。
圖三 衍生物7（（Lipo-dox C）、8（Lipo-dox D）的合成
衍生物7、8的合成如圖三所示，其是利用阿霉素本身含有的氨基直接與lipid A或lipid B形成酰胺鍵得到。
圖四 細(xì)胞**實(shí)驗(yàn)
合成得到目標(biāo)衍生物后，研究人員對(duì)這些化合物的生物活性進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。從圖四、五我們可以看出，帶有裸露氨基的衍生物4（Lipo-dox A）、6（Lipo-dox B）具有較高的腫瘤細(xì)胞抑制活性，其活性與阿霉素相當(dāng)，而衍生物7（（Lipo-dox C）、8（Lipo-dox D）基本無(wú)抑制活性。
圖五 半數(shù)抑制濃度
值得一提的是，雖然新得到的衍生物4（Lipo-dox A）、6（Lipo-dox B）對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制活性雖然與阿霉素本身相當(dāng)，但研究人員通過(guò)進(jìn)一步染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Lipo-dox A及Lipo-dox B進(jìn)入細(xì)胞核的數(shù)量及保留在核內(nèi)的實(shí)驗(yàn)遠(yuǎn)大于阿霉素，這主要是因?yàn)長(zhǎng)ipo-dox A、Lipo-dox B具有更高的親脂性，這一性質(zhì)也預(yù)示著Lipo-dox A、Lipo-dox B的副作用會(huì)低于阿霉素。研究人員指出，現(xiàn)有的研究證明Lipo-dox A、Lipo-dox B有著比現(xiàn)有上市藥物阿霉素更好的成藥性，有望發(fā)展成為新型抗腫瘤藥物或其他高副作用抗癌藥物的載體。
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