他米巴羅?。═amibarotene，結(jié)構(gòu)式見圖一）是由日本Nippon Shinyaku公司開發(fā)的一款視黃酸受體α（RARα）激動(dòng)劑類小分子抗癌藥物，2005年在日本被批準(zhǔn)用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療。近來，該藥物被用作急性髓性白血病、脊髓發(fā)育不良、小兒實(shí)體瘤等多種疾病的治療藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段；除了對(duì)癌癥的治療效果，現(xiàn)有的研究也發(fā)現(xiàn)該藥物對(duì)阿爾茲海默癥、牙周炎等其他疾病的治療也具有一定的藥物開發(fā)潛力。因此，為滿足不斷增長的市場和研究需求，研究人員一直在開發(fā)該藥物分子的高效合成方法。
圖一 他米巴羅汀結(jié)構(gòu)式
Kagechika等人曾在他米巴羅汀開發(fā)之初報(bào)道了圖二所示的合成路線。該路線是以苯作為起始原料，經(jīng)過五步反應(yīng)合成他米巴羅汀，分別是傅克烷基化反應(yīng)、苯環(huán)的硝基取代、硝基還原成氨基、縮合形成酰胺及水解，總產(chǎn)率只有17%。研究人員指出，該路線存在步驟多、總產(chǎn)率低、后處理冗雜等諸多問題；并且，**原料苯的使用及硝化反應(yīng)的應(yīng)用對(duì)環(huán)境傷害較大。
圖二 Kagechika合成路線
隨后，Hamada又報(bào)道了圖三所示的Route B，N-苯基乙酰胺為原料經(jīng)過三步即得到他米巴羅汀，總產(chǎn)率為39%-23%。但該工藝僅能克級(jí)得到目標(biāo)產(chǎn)物，限制起大規(guī)模生產(chǎn)的缺點(diǎn)有兩點(diǎn)：1.復(fù)雜的純化過程；2.需使用環(huán)境不友好試劑五氯化磷。
圖三 Hamada合成路線
Chen, G等人在Route B的基礎(chǔ)上開發(fā)了圖四所示的Route C，該路線的主要改進(jìn)是改變了縮合反應(yīng)、傅克反應(yīng)的順序，這樣避免了Route B苯胺用乙?；Ｗo(hù)及后續(xù)脫保護(hù)的需要，簡化了工藝路線。
圖四 Chen, G合成路線
近來，有多條基于Pd催化的路線報(bào)道（Route D），但Pd的昂貴使得這些路線難以滿足工業(yè)化生產(chǎn)。
圖五 Pd催化合成路線
最近，我國沈陽藥科大學(xué)陳國良課題組報(bào)道了其對(duì)于他米巴羅汀的最近公斤改進(jìn)進(jìn)展。其主要以溴代化合物2為起始原料，使用優(yōu)化后的Ullmann-type偶合反應(yīng)得到中間體3。如圖六所示，使用碳酸鉀做堿、DMSO做溶劑，在100℃條件下可以以91%的高產(chǎn)率獲得中間體3。
圖六 Ullmann-type偶合反應(yīng)（中間體3的合成）
經(jīng)過優(yōu)化成功高效合成中間體3后，即可如圖七所示，讓中間體3與TAME形成的酰氯在三乙胺條件下進(jìn)行縮合得到中間體4.進(jìn)而水解-酸化后即可成功合成他米巴羅汀。
圖七 他米巴羅汀改進(jìn)合成工藝
為了驗(yàn)證優(yōu)化后的工藝可以應(yīng)用于規(guī)模化生產(chǎn)，研究人員將反應(yīng)規(guī)模放大到了公斤級(jí)。結(jié)果如圖八所示，將反應(yīng)放大到公斤級(jí)依然可以獲得較高的產(chǎn)率及非常高的產(chǎn)品純度。
圖八 公斤級(jí)規(guī)模工藝驗(yàn)證
總的來說，沈陽藥科大學(xué)陳國良課題組新的研究為他米巴羅汀的合成提供了一種新的工藝選擇，該工藝巧妙地應(yīng)用優(yōu)化后的Ullmann-type耦合反應(yīng)等改進(jìn)方式，有效簡化了他米巴羅汀的工藝過程、提高了他米巴羅汀合成工藝的總產(chǎn)率及最終產(chǎn)品的質(zhì)量，并已成功應(yīng)用于公斤級(jí)的他米巴羅汀合成。新工藝的開發(fā)為滿足抗癌藥物他米巴羅汀的市場需求和不斷增多研究需求尤為重要。
主要參考文獻(xiàn)：Synthesis of Tamibarotene via Ullmann-type Coupling[J]. Organic Process Research & Development, 2017
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