艾爾建（Allergan）近日在第73屆美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)年度會(huì)議（ASRM2017）上公布了實(shí)驗(yàn)性藥物醋酸烏利司他（ulipristal acetate，UPA）治療子宮肌瘤女性患者異常子宮出血的第2個(gè)關(guān)鍵性III期臨床研究（VENUS II）新的分析數(shù)據(jù)。
Venus II研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究，入組了美國(guó)432例18-50周歲的絕經(jīng)前女性子宮肌瘤患者，這些患者在過去6個(gè)月經(jīng)周期中周期性（22-35天）異常子宮出血次數(shù)≥4次，月經(jīng)失血量≥80mL，任何大小及位置的離散子宮肌瘤≥1個(gè)，卵泡刺激素≤20mIU/mL，子宮體積≤20周妊娠大小。研究中，符合資格的患者中有162例和157例隨機(jī)分配至5mg和10mg劑量UPA，113例分配至安慰劑，分別接受2個(gè)單獨(dú)療程、每個(gè)療程12周的治療，之后進(jìn)行為期12周的無治療隨訪。研究的共同主要療效終點(diǎn)是無子宮出血的患者比例以及治療第一個(gè)療程（12周）期間實(shí)現(xiàn)無子宮出血的時(shí)間。
與首個(gè)關(guān)鍵性III期臨床研究VENUS I的結(jié)果一致，來自VENUS II的結(jié)果顯示，UPA在全部共同主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)方面均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，與安慰劑組相比，2種劑量UPA治療組均有顯著更高比例的患者實(shí)現(xiàn)無子宮出血（10mg劑量組：54.8%；5mg劑量組：42.0%；安慰劑組：0%），數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p值均＜0.0001）。
此次會(huì)議上，艾爾建公布了關(guān)于VENUS II研究的3份關(guān)鍵報(bào)告：
1、UPA治療癥狀性子宮肌瘤：基于種族和身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的亞組分析
該報(bào)告陳述了基于女性患者BMI和種族對(duì)UPA的療效進(jìn)行的亞組分析。在VENUS II研究中，與安慰劑組相比，每日一次10mg劑量UPA治療組和5mg劑量UPA治療組有更高比例的女性患者未發(fā)生出血（閉經(jīng)[amenorrhea]，研究的共同主要終點(diǎn)），無論患者是黑種人或者有較高的BMI。
總體而言，該項(xiàng)研究中，66.9%的患者為黑種人，56.7%的患者BMI≥30kg/m2。在黑種人和非黑種人患者中，與安慰劑相比，10mg劑量UPA（48.6%和68.0%）和5mg劑量UPA（34.8%和59.6%）治療的患者中有更高比例的患者實(shí)現(xiàn)閉經(jīng)。無論患者BMI如何，均觀察到了相似的結(jié)果，與安慰劑組相比，10mg劑量UPA和5mg劑量UPA治療的患者均具有較高的閉經(jīng)率（≥30kg/m2：58.4% 和 47.3% vs 0%；＜30kg/m2:50.0%和33.8% vs 0%）。
2、VENUS II：UPA治療癥狀性子宮肌瘤的第二個(gè)美國(guó)III期研究
該報(bào)告陳述了接受2個(gè)12周療程的每日一次UPA或安慰劑治療后實(shí)現(xiàn)無出血的患者比例。無出血或閉經(jīng)的定義是接受治療期間最后35個(gè)連續(xù)日無出血（允許點(diǎn)狀出血）。
在第一個(gè)療程中，分別有157例、162例、113例患者被隨機(jī)分配至UPA 10mg劑量、UPA 5mg劑量和安慰劑，與安慰劑組相比，UPA治療組有顯著更高比例的患者實(shí)現(xiàn)閉經(jīng)（10mg劑量組：54.8%；5mg劑量組：42.0%；安慰劑組：0%；均p＜0.0001）。在第二個(gè)療程中，與安慰劑組相比，UPA治療組有更高比例的患者維持無出血（10mg劑量組：57.3%；5mg劑量組：40.5%；安慰劑組：6%；所有p值均＜0.0001）。
安全性方面，任何劑量UPA治療組最常見的（≥5%）不良事件：第一個(gè)療程期間及首次停藥期間為潮熱（UPA vs 安慰劑：9.5% vs 1.7%）、頭痛（7.4% vs 5.2%）、疲勞（4.4% vs 4.3%）、惡心（5.4% vs 4.3%）。第二個(gè)治療期間和第二次停藥期間為頭痛（4.0% vs 2.7%）。
3、癥狀性子宮肌瘤患者接受UPA治療后的生活質(zhì)量
該報(bào)告陳述了10mg劑量UPA或5mg劑量UPA相對(duì)于安慰劑，是否能改善患者的生活質(zhì)量，并減少對(duì)社會(huì)活動(dòng)和身體活動(dòng)的限制。分析顯示，基于子宮肌瘤癥狀和健康相關(guān)生活質(zhì)量（UFS-QoL）問卷，在社會(huì)和身體機(jī)能方面，患者報(bào)告的結(jié)果得到改善。
在治療第一個(gè)療程期間，與安慰劑組相比，UPA治療組健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）總評(píng)分相對(duì)于基線的平均變化顯著更大（10mg劑量組：51.0，5mg劑量組：42.9%，安慰劑組11.2%，p值均＜0.0001）。在修訂的活動(dòng)分量表評(píng)分（UPA 10mg劑量：57.5%；5mg劑量UPA:48.3%；安慰劑：13.0%，p＜0.0001）和其余UFS-QoL分量表方面均觀察到改善（UPA vs安慰劑，p＜0.0001）。
在治療第二個(gè)療程期間，與安慰劑組相比，UPA治療組在HRQoL總評(píng)分（從基線的平均變化：10mg組：49.8；5mg組：44.5，安慰劑組：18.4；均p＜0.0001）、修訂后的活動(dòng)分量表評(píng)分（10mg組：54.9；5mg組：50.7%，安慰劑組：20.9；p值均＜0.0001）、其余分量表（UPA vs 安慰劑，p＜0.01）方面均表現(xiàn)出改善。
UPA有望成為美國(guó)市場(chǎng)治療子宮肌瘤的首個(gè)非侵入性、口服治療藥物
UPA是美國(guó)目前市售的新一代緊急避孕藥Ella的活性化學(xué)成分，其專利將于2029年到期。UPA是一種選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑（SPRM），直接作用于3種靶組織中的孕激素受體：子宮內(nèi)膜、子宮肌瘤、腦下垂體。目前，艾爾建正開發(fā)UPA用于子宮肌瘤患者治療子宮異常出血，UPA通過減少新的肌瘤細(xì)胞的形成和促進(jìn)肌瘤細(xì)胞死亡對(duì)纖維瘤大小的產(chǎn)生直接作用，同時(shí)也可以抑制子宮出血而對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生直接作用。
在美國(guó)，UPA治療子宮肌瘤患者異常子宮出血的療效和安全性已在VENUS I和VENUS II兩個(gè)關(guān)鍵性III期臨床研究中得到證實(shí)，涉及500例育齡女性。監(jiān)管方面，美國(guó)FDA于今年10月初受理了UPA治療子宮肌瘤患者異常子宮出血的新藥申請(qǐng)。如果獲批，UPA將為美國(guó)罹患子宮肌瘤的廣大女性群體提供首個(gè)非侵入性的長(zhǎng)期口服治療選擇。
在歐洲和加拿大，UPA已獲批用于育齡期成年女性子宮肌瘤患者中度至重度癥狀的術(shù)前或間歇治療，該藥在歐洲的品牌名為Esmya，在加拿大的品牌名為Fibristal。迄今為止，UPA已獲全球70多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，大約有50萬例女性患者接受了治療。
子宮肌瘤是女性生殖器官中最常見的一種良性腫瘤，最常發(fā)生于30-40歲年齡段女性。據(jù)估計(jì)，大約40%的女性在其一生的某個(gè)時(shí)間會(huì)發(fā)生子宮肌瘤。常見癥狀包括月經(jīng)過多、月經(jīng)周期延長(zhǎng)、月經(jīng)周期不規(guī)律、貧血、盆腔疼痛、盆腔壓力、泌尿系統(tǒng)癥狀。這些癥狀可能與缺鐵、疲勞、疼痛、社會(huì)窘迫、干擾日常生活和社會(huì)活動(dòng)以及工作場(chǎng)所的生產(chǎn)力喪失有關(guān)。
目前，手術(shù)是臨床上治療癥狀性子宮肌瘤的常用方法。該病也是導(dǎo)致子宮切除的首要原因，占到了每年子宮切除術(shù)的三分之一以上。子宮肌瘤導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也很巨大，每年導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)340億美元。
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