1997年，人類首次對(duì)hPD-1的基因結(jié)構(gòu)和染色體位置以及免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了解析。20年來，科學(xué)界已經(jīng)獲得了hPD-1作為免疫檢查點(diǎn)的重要知識(shí)。新的hPD-1抑制免疫療法已經(jīng)徹底改變了人類癌癥的治療方式，并為一些沒有治療方案的病人帶來了持久的反應(yīng)。但在基于hPD-1免疫療法臨床應(yīng)用中也遇到了很多問題，困擾著很多學(xué)者和科學(xué)家。
缺乏PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制反應(yīng)的生物標(biāo)記物
對(duì)癌癥治療的PD-1通道進(jìn)行封閉是建立在PD-1途徑信號(hào)抑制的內(nèi)生抗腫瘤免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)上的。因此，這種方法的有效性很大程度上依賴于腫瘤細(xì)胞的PD-1配體的表達(dá)，這就意味著腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞的抑制作用將通過PD-1信號(hào)傳導(dǎo)。
臨床中，只有一小部分患者受益于PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制治療，因此有選擇性地針對(duì)這一人群進(jìn)行治療是至關(guān)重要的。目前，一種使用22C3抗體對(duì)PD-L1進(jìn)行免疫組織化學(xué)(IHC)染色法得到了FDA的批準(zhǔn)，作為一種診斷伴侶為pembrolizumab篩選NSCLC患者。對(duì)其他能預(yù)測(cè)臨床結(jié)果的生物標(biāo)記物的研究也正在進(jìn)行中，目前包括與IFN-γ相關(guān)的基因標(biāo)簽、腫瘤突變積存量、錯(cuò)配修復(fù)基因的缺陷，以及與PD-L1+細(xì)胞接近的細(xì)胞**T細(xì)胞。具有較高的突變負(fù)荷的腫瘤顯示出更多的新抗原，這些抗原可能誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，這意味著患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制的反應(yīng)更大。
不幸的是，確定哪些患者最有可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑作出反應(yīng)，并不容易做出判斷。即使是對(duì)PD-L1表達(dá)的描述在預(yù)測(cè)臨床結(jié)果方面也表現(xiàn)出了沖突的結(jié)果。例如，在患有鱗狀細(xì)胞肺癌和卵巢癌的患者中，PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制的臨床試驗(yàn)沒有顯示腫瘤組織的PD-L1表達(dá)和治療的臨床效果之間的相關(guān)性。類似研究也發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤患者的高突變負(fù)荷和腫瘤反應(yīng)之間沒有必然的聯(lián)系。
另一項(xiàng)挑戰(zhàn)是，檢測(cè)能夠預(yù)測(cè)患者治療響應(yīng)的生物標(biāo)志物，與用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)來確定免疫治療的響應(yīng)是不相稱的。與標(biāo)準(zhǔn)療法不同，這種響應(yīng)測(cè)試一般采用放射照相技術(shù)，間隔期在6-8周?？紤]到功能性效應(yīng)T細(xì)胞同腫瘤位點(diǎn)的結(jié)合，免疫檢查點(diǎn)封閉療法能夠延遲腫瘤響應(yīng)所需的時(shí)間。在這段時(shí)間內(nèi)，腫瘤成像似乎擴(kuò)大了，但最終還是會(huì)出現(xiàn)退化。
免疫療法耐受性
如果PD-1介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫耐受不是腫瘤免疫抵抗的主要機(jī)制，或者患者無法對(duì)腫瘤產(chǎn)生特異性反應(yīng)，腫瘤可能不會(huì)對(duì)單一的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制產(chǎn)生反應(yīng)。造成這種原發(fā)性或適應(yīng)性耐受的因素可能是腫瘤細(xì)胞固有或非固有的。此外，許多患者表現(xiàn)出對(duì)免疫療法的耐藥性，在此過程中，他們的癌細(xì)胞僅僅會(huì)在一段時(shí)間內(nèi)作出響應(yīng)。
免疫細(xì)胞先天性免疫耐受和與腫瘤細(xì)胞適應(yīng)性耐受的作用方式以及Anti- PD-1/PD-L1 mab作用途徑[來源: Current status and perspectives in translational biomarker research forPD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade therapy, Ma et al. Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:47]
目前正在考慮各種方法來對(duì)抗免疫療法的耐藥性，包括增強(qiáng)內(nèi)源性T細(xì)胞功能，以及對(duì)抗原特異性T淋巴細(xì)胞的移植。這些TILs可以在體內(nèi)進(jìn)行擴(kuò)增，可以通過基因修飾靶向于腫瘤抗原，或者通過T細(xì)胞受體或嵌合抗原受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)來抵抗腫瘤抗原。這種細(xì)胞移植的一大挑戰(zhàn)是識(shí)別腫瘤抗原，為了細(xì)胞的減小**作用，腫瘤表面抗原不被正常組織表達(dá)。
避免免疫療法耐受的另一種方法是聯(lián)合治療。例如，血清/蘇氨酸蛋白激酶BRAF和有絲分裂蛋白的蛋白激酶/胞外信號(hào)激酶(MEK)抑制劑(分別是達(dá)拉非尼和曲美替尼)的治療導(dǎo)致了PD-L1在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的小鼠模型中的上調(diào)。在同一項(xiàng)研究中，達(dá)拉非尼和曲美替尼治療時(shí)，同時(shí)使用了PD-1阻礙治療，大大的增加了抗腫瘤治療效果。靶向治療可能會(huì)極大地增強(qiáng)患者對(duì)免疫療法的響應(yīng)，但選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)間、劑量、序列和藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，可能是決定組合策略的關(guān)鍵。
PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制后的超漸進(jìn)性疾病
近年來，免疫療法已經(jīng)徹底改變了某些癌癥的治療方法。盡管如此，最近的證據(jù)表明，PD-1通道阻礙療法的治療可能會(huì)在某些病人身上產(chǎn)生事與愿違的效果。2016年，研究者第一次報(bào)道了關(guān)于使用抗PD-1/PD-L1 mAbs的病人超漸進(jìn)性疾病證據(jù)。在此之后，對(duì)131名患者的腫瘤生長(zhǎng)率進(jìn)行了回顧，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有9%的患者出現(xiàn)了加速腫瘤生長(zhǎng)的“超漸進(jìn)性”疾病。這一現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)與高齡和糟糕的整體生存率有關(guān)。
因此，當(dāng)前的挑戰(zhàn)不僅包括獲得能夠預(yù)測(cè)免疫治療的積極的臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記物，還能預(yù)測(cè)并因此避免患者中出現(xiàn)的過度反應(yīng)。最近，一項(xiàng)對(duì)155人進(jìn)行抗PD-1/PD-L1治療的研究，報(bào)告了所有6個(gè)MDM2/MDM4病人，在不到2個(gè)月的時(shí)間里經(jīng)歷了治療失敗(TTF)，而6個(gè)病人中有4人表現(xiàn)出了一種超漸進(jìn)性反應(yīng)。10例EGFR突變的患者中有8例經(jīng)歷了不到2個(gè)月的TTF，10例中有2例表現(xiàn)出超漸進(jìn)性反應(yīng)。值得高興的是，超漸進(jìn)性反應(yīng)可能僅僅局限于抗PD-1/PD-L1單一治療，而不包括PD-1路徑阻礙的聯(lián)合治療。
總之，雖然hPD-1阻斷療法已經(jīng)在多種類型的實(shí)體和血液腫瘤中證明了臨床療效，但是對(duì)這類治療反應(yīng)預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記物仍然沒有完全闡明。對(duì)免疫療法的耐藥性是臨床應(yīng)用的一個(gè)問題，而與治療相關(guān)的“超漸進(jìn)性”疾病也正在成為需要進(jìn)一步研究的一個(gè)問題。在這個(gè)個(gè)性化醫(yī)療和精密醫(yī)學(xué)的時(shí)代，鑒別出那些真正能從hPD-1阻斷免疫療法中獲益的患者，并獲得積極的臨床反應(yīng)，和之前相比更為重要。因此，需要進(jìn)行更多的研究，以獲得更全面的hPD-1介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)調(diào)控機(jī)理，并為那些對(duì)PD-1路徑阻礙免疫療法有良好反應(yīng)率的患者群體提供確切的生物標(biāo)記物和基因標(biāo)記。hPD-1風(fēng)雨歷程20年后，接下來的征途可謂依然充滿艱辛和挑戰(zhàn)。
來源：Kristin Nicole Berger, Jeffrey Jiayu Pu , PD-1 pathway and its clinical application: A 20 year journey after discovery of the complete human PD-1 gene. DOI:10.1016/j.gene.2017.09.050
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