當32歲的貝多芬感受到聽力衰退時，他在給兄弟的信中絕望地寫下“正如秋葉凋零，我的生命也變得貧瘠”的字句。我們仍不知道貝多芬失聰的原因，但我們可以確認一點——耳聾極大地影響了患者的人生。
▲哈佛大學醫(yī)學院Zheng-Yi Chen教授與哈佛大學David R. Liu教授是本研究的共同負責人（圖片來源：哈佛大學）
今日，哈佛大學醫(yī)學院Zheng-Yi Chen教授與哈佛大學David R. Liu教授等多名華人學者聯手帶來了一項重量級的研究。他們利用CRISPR-Cas9基因編輯技術，成功修復了小鼠內耳的致聾性基因突變。這項研究也于今日在線發(fā)表在了頂尖學術刊物《自然》上。
有趣的是，研究人員們使用的小鼠突變體也被稱為“貝多芬鼠”。它們體內的TMC1基因發(fā)生了一個堿基的突變。區(qū)區(qū)一個字母的變化，使對聽覺至關重要的TMC1蛋白喪失正常功能，損害到內耳的纖毛，讓這些動物聽不見聲音。
由于這些失聰動物的耳朵并沒有結構上的嚴重破壞，因此研究人員們就想到，或許我們能使用基因療法矯正突變的TMC1基因，治療耳聾?？蛇@并不是一件容易的事。許多基因編輯的專家認為，藥物遞送是基因療法的一大難題。TMC1蛋白作用于內耳深處，且與正?；蛑挥幸蛔种?。想讓基因療法精準起效，談何容易？
▲該研究的共同第一作者Xue Gao博士如今已是萊斯大學的助理教授（圖片來源：Tommy LaVergne / 萊斯大學）
為了達成這個目的，這項研究的共同第一作者Xue Gao博士和Yong Tao博士以及他們的同事們開發(fā)出了一種創(chuàng)新的CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)：研究人員們將Cas9蛋白和gRNA一起包入了油脂液滴，并注射到了“貝多芬鼠”的幼鼠內耳中。一旦這些液滴與細胞接觸，就會發(fā)生融合，將基因編輯的分子工具輸送到細胞體內，定點修復突變。
與常規(guī)的病毒遞送方式不同，這款創(chuàng)新療法的好處在于能在停止治療后避免過度的Cas9蛋白產生。“它能顯著降低脫靶效應，”該研究的共同第一作者Xue Gao博士說道。
▲該CRISPR-Cas9系統(tǒng)的工作原理（圖片來源：《自然》）
這一療法能順利起效嗎？在治療的8周后，研究人員對“貝多芬鼠”的內耳進行了觀察，并欣喜地發(fā)現它們內耳的纖毛數量和形狀與野生型幾乎無法區(qū)分。相反，對照組的內耳則觀察不到這些纖毛，一片貧瘠。
為了確保這些纖毛能起到應有的作用，研究人員們又分析了這些小鼠的腦電波，并清楚地看到它們對聲音有著反應。在安全性上，科學家們也沒有觀察到不希望發(fā)生的脫靶效應。
▲該基因療法顯著延緩了小鼠的聽力衰退（圖片來源：《自然》）
“我們相信這是利用CRISPR-Cas9基因組編輯技術治療遺傳性耳聾的領先研究，” Xue Gao博士說道：“我們期望能開發(fā)更先進的基因組編輯工具，并在其他動物上測試安全性與有效性，再將它們應用于人類。”
《自然》雜志特地對這項研究做了深度點評。該評論的作者指出，在一個多世紀前，人們首次將基因和疾病聯系起來。隨后，人們不斷發(fā)現由單基因導致的疾病，至今數量已超過5000種。在CRISPR-Cas9等基因組編輯技術的幫助下，我們離矯正突變，治愈耳聾的目標又近了一步。這曲基因療法鋪就的樂曲，是寫給耳聾患者們的《歡樂頌》。
參考資料：
[1] Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents
[2] An ode to gene edits that prevent deafness
[3] Hearing is believing in gene therapy's promise
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