新藥固體口服制劑開發(fā)路徑：處方前

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作者：楊柳青來源：藥渡網(wǎng)

2018-01-31

近年來，隨著CFDA大刀闊斧的改革：仿制藥一致性評價(jià)、新的藥品注冊分類、MAH制度的落地等；這些除舊布新的藥品監(jiān)管政策正在打破一個(gè)舊的世界，建立一個(gè)新的未來。中國正處于萬眾創(chuàng)新的大環(huán)境，新藥研發(fā)在各種政策支持下，也越發(fā)顯得活躍。

序言

處方前研究

一旦一個(gè)新苗頭化合物通過一系列細(xì)胞和動(dòng)物試驗(yàn)，初步確認(rèn)其有較好的生物活性后，即可開始著手準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)的申請。由于臨床試驗(yàn)是在人體上進(jìn)行相關(guān)有效性、安全性的評價(jià)，故其需要開發(fā)合適的給藥途徑和劑型，即新藥制劑的開發(fā)。在正式開始制劑處方、工藝開發(fā)之前，需要對新化合物的主要性質(zhì)進(jìn)行考察，即處方前研究。

成鹽性和多晶型

新化合物的固體形態(tài)(鹽型和晶型)會(huì)影響其穩(wěn)定性、溶解性、溶出速率、臨床療效和制劑的處方工藝等。由于化合物一般為游離酸或堿，其往往溶解度較差，影響生物利用度，所以需要對新化合物進(jìn)行鹽篩。在開始篩鹽之前需要明確成鹽的目的：是為了改善溶解度和生物利用度，還是為了提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性、工業(yè)化可開發(fā)性等；然后通過相關(guān)目標(biāo)的評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行篩選。當(dāng)新化合物或其鹽的溶解度和生物利用度均滿足要求，此時(shí)需要進(jìn)一步篩選其晶型，以便選出穩(wěn)定性和工業(yè)化可開發(fā)性的優(yōu)勢晶型。新化合物鹽型和晶型篩選、評估流程如下圖：

鹽型比游離酸(堿)具有更高的初始溶解度和吸收速度，即使溶解后的鹽型在生理PH條件下鹽型會(huì)變成游離酸(堿)沉淀，但該沉淀過程可產(chǎn)生細(xì)小的無定型沉淀，導(dǎo)致更高的初始溶出和吸收速度。成鹽的反離子應(yīng)與相應(yīng)化合物的PKa相差大于2，一般2-3為宜，這樣保證鹽型的溶解度遠(yuǎn)大于游離化合物。使用FDA已批準(zhǔn)過的反離子，否則需要提供反離子的完整毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

溶解度和溶液穩(wěn)定性

藥物發(fā)現(xiàn)階段，為了增強(qiáng)與靶蛋白結(jié)合能力，化合物一般具備較強(qiáng)的親脂性，所以在藥物開發(fā)的后期，化合物溶解度往往是比滲透性大得多的問題，低溶解度往往會(huì)導(dǎo)致差的生物利用度。對于確定晶型和鹽型的化合物需要測定其PH-溶解度曲線，以便為制劑處方工藝的開發(fā)策略提供指導(dǎo)。FDA指南《Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance》提供了化合物PH-溶解度曲線試驗(yàn)方法：

同時(shí)，為了解析化合物在不同生理PH條件下的穩(wěn)定性，需考察PH 1-6.8介質(zhì)下化合物的溶液穩(wěn)定性，具體可參考ICH Q1。

通過測定不同生理PH條件下的溶解度，判斷化合物溶解度是否為PH依賴型，溶解度是否滿足BCS分類對高溶解度的定義；如是低溶解性化合物，可能制劑開發(fā)需要考慮API微粉化或添加增溶劑。同時(shí)通過PH-溶解度曲線和溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)，可以為制劑溶出條件和制劑開發(fā)提供幫助，如溶出PH條件的選擇，是否需要添加表面活性劑，是否需要做成腸溶片等。

解離和PKa

絕大多數(shù)化合物含有可離子化基團(tuán)，在水溶液中，部分化合物離子化變成離子化化合物，PKa顯示了化合物在水中的離子化能力。

酸性化合物：

HA=H++A-

PKa= -log([H+] [A-]/[HA])

PH= PKa+log([A-]/[HA])

堿性化合物：

HA+=H++B

PKa= -log([H+] [B]/[HB+])

PH= PKa+log([B]/[HB+])

根據(jù)相似相容原理，離子化化合物在水中溶解度高，有機(jī)相溶解度低；游離化合物則相反?；衔锏慕怆x以相反方向同時(shí)影響其溶解度和滲透性，進(jìn)而影響化合物的生物利用度。通過PKa測定，可以了解化合物在體內(nèi)的溶解、滲透過程，為合理開發(fā)制劑提供參考。PKa也會(huì)影響成鹽離子的選擇，可以根據(jù)PKa選擇適當(dāng)?shù)某甥}形式，成鹽的反離子應(yīng)與相應(yīng)化合物的PKa相差大于2，一般2-3為宜，這樣保證鹽型的溶解度遠(yuǎn)大于游離化合物。

親脂性和log P (Log D)

新化合物需要具有合適的親脂性才能穿過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，尤其化合物主要是通過被動(dòng)擴(kuò)散滲透。親脂性評估一般通過Log P或Log D來表示。

Log P：在化合物的所有分子均以中性形式存在的PH條件下，其在一種有機(jī)相(如正辛醇)和一種水相(如緩沖液)中分配系數(shù)的對數(shù)即LogP。

Log P = Log([化合物有機(jī)相]/[化合物水相])

Log D：某一特定的PH(x)下，化合物部分以離子形式存在，部分以中性分子形式存在；此PH下的化合物在一種有機(jī)相和一種水相中分配系數(shù)的對數(shù)即為Log D。

Log DPH = Log([化合物有機(jī)相]/[化合物水相])

在藥物開發(fā)的早期階段，為提高化合物與靶標(biāo)蛋白的結(jié)合能力，一般新藥的脂溶性問題不大。如若化合物親脂性較低，制劑開發(fā)可考慮制備成脂質(zhì)體等劑型。

滲透性

滲透性是藥物通過某個(gè)生物膜屏障的速度，其是藥物發(fā)揮作用的必要過程。滲透性機(jī)制一般包括被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞吞、外排和細(xì)胞旁路，其中被動(dòng)擴(kuò)散占主要機(jī)制。被動(dòng)擴(kuò)散是濃度梯度驅(qū)動(dòng)，化合物總是從高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉(zhuǎn)移。在被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移過程中，化合物必須通過高度非極性的脂質(zhì)雙層膜，故親脂性化合物的滲透性更高。基于上述原因，生理體系的PH和化合物的PKa在被動(dòng)擴(kuò)散中起著重要作用。酸性化合物在PH＜PKa環(huán)境下以游離態(tài)為主，其被動(dòng)擴(kuò)散強(qiáng)；在PH＞PKa環(huán)境下以離子態(tài)為主，其被動(dòng)擴(kuò)散弱；堿性化合物反之。

化合物滲透性一般可通過平行人工膜滲透性測定(PAMPA)、Caco-2細(xì)胞法；吸收收完全的藥物具有較高的表觀滲透系數(shù)(Papp>1×10-6) 而吸收不完全的藥物的滲透系數(shù)則較小(Papp< 1×10-7) 。如果藥物的滲透性較差，則在制劑過程中需要考慮添加吸收促進(jìn)劑。

化合物的強(qiáng)制降解試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)

由于制劑的處方工藝開發(fā)主要涉及的是物理變化，除了可能存在的原輔料的配伍禁忌外，制劑的穩(wěn)定性主要有化合物的穩(wěn)定性決定。實(shí)踐過程中一般考察化合物的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)(酸、堿、光照、強(qiáng)氧化劑等)和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)來積累新化合物的化學(xué)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。新化合物穩(wěn)定性考察可參考ICH Q1 A、ICH Q1 B。

小結(jié)

新化合物處方前研究對制劑處方開發(fā)意義重大。通過對新化合物的理化性質(zhì)的深入研究，發(fā)現(xiàn)并總結(jié)新化合物的特性，

參考文獻(xiàn)：

1.生物藥劑學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

2.安塞爾藥物劑型給藥系統(tǒng)

3.類藥性質(zhì)：概念、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與方法

4.固體口服制劑的研發(fā)

5.應(yīng)用生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)

6.藥物生物利用度

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