施貴寶Opdivo/Yervoy組合一線肺癌達(dá)到修改后一級終點(diǎn)

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2018-02-06

施貴寶宣布其Opdivo/Yervoy組合在一個叫做Checkmate-227的三期臨床達(dá)到其中一個一級終點(diǎn)。這個試驗(yàn)比較Opdivo/Yervoy與標(biāo)準(zhǔn)化療在一線肺癌的PFS和OS區(qū)別。

新聞事件

今天施貴寶宣布其Opdivo/Yervoy組合在一個叫做Checkmate-227的三期臨床達(dá)到其中一個一級終點(diǎn)。這個試驗(yàn)比較Opdivo/Yervoy與標(biāo)準(zhǔn)化療在一線肺癌的PFS和OS區(qū)別，今天公布的中期分析顯示O/Y組合在高變異負(fù)擔(dān)（TMB）患者、無論P(yáng)D-L1水平高低都比標(biāo)準(zhǔn)化療顯著延長PFS。施貴寶說區(qū)別高度顯著，但具體數(shù)據(jù)要到以后的學(xué)術(shù)會議公布。消息剛公布后BMY股票上揚(yáng)3%，而主要競爭對手默沙東下滑1.5%。但隨著專家質(zhì)疑這個結(jié)果的實(shí)際意義，兩家公司都隨大盤下滑3%左右。

藥源解析

CM2277是一個復(fù)雜的臨床試驗(yàn)，最早設(shè)計是比較O/Y組合在PD-L1高表達(dá)和低表達(dá)兩個人群與化療比較的PSF和OS。但施貴寶中途改變了試驗(yàn)設(shè)計，一是把整個人群重新按TMB劃分成高低兩組，另外加了Opdivo與化療組合與化療對比的第三組。試驗(yàn)一級終點(diǎn)則改成O/Y與化療在高TMB組的PFS差異和PD-L1高表達(dá)人群的OS差異。這些改動雖然得到FDA許可，但仍然令很多專家質(zhì)疑其合理性。

施貴寶沒有公開什么時候改變了試驗(yàn)設(shè)計，但說是根據(jù)CM026和CM568的經(jīng)驗(yàn)做的調(diào)整，所以估計是16年底、17年初。而CM227從2015年就開始招募病人，在已經(jīng)有很多患者入組后再改變試驗(yàn)設(shè)計令有人質(zhì)疑分組均勻性是否還能得到保證。這雖然不是試驗(yàn)做完的亞組分析、但也不是試驗(yàn)開始時就設(shè)計好的分組辦法。另外高TMB組的PSF區(qū)別雖然被加入作為一級終點(diǎn)，但這個組的OS區(qū)別卻沒有同時列為一級終點(diǎn)。雖然可能這個區(qū)分需要更大試驗(yàn)才能看到，但也有人質(zhì)疑既然TMB如此重要為何OS區(qū)分不列為一級終點(diǎn)？

事實(shí)上在16年失敗的CM026亞組分析顯示使用Opdivo高TMB比低TMB患者應(yīng)答更好、而使用化療則相反，但在高TMB人群Opdivo并未比化療顯著延長OS。去年施貴寶放棄O/Y組合在一線肺癌的加速審批申請、阿斯列康的類似組合錯過PFS終點(diǎn)也令人對今天的結(jié)果格外小心。今天施貴寶沒有提第三組Opdivo與化療組合的任何信息也令某些投資者不爽。另外TMB不像PD-L1、并非特異性標(biāo)記，而施貴寶選擇的每MB超過10種變異作為標(biāo)準(zhǔn)也和常用的20種變異不一致。超過10種變異人群約占45%，而20種以上變異只占13%，市場規(guī)模差很多。如果因?yàn)榉纸M不均帶來表面療效、而獲益人群又人為夸大，那么這個結(jié)果確實(shí)需要謹(jǐn)慎對待。

Keytrdua單方已經(jīng)批準(zhǔn)用于PD-L1高表達(dá)一線肺癌，而與化療組合也加速批準(zhǔn)上市用于所有PD-L1水平患者。KN189中期分析同時改善PFS和OS, 一線肺癌這個市場現(xiàn)在還是Keytruda的天下。羅氏的Tecentriq/貝伐單抗/化療三藥組合改善PFS，是個有力的挑戰(zhàn)者。阿斯列康和施貴寶都選擇了CTLA4抗體作為主要幫手，但目前看還難以挑戰(zhàn)兩個領(lǐng)頭羊。多數(shù)專家認(rèn)為PD-1藥物基本無差別，造成現(xiàn)在的競爭局面運(yùn)氣和直覺可能是最主要原因，非5R1C可以解釋和解決。當(dāng)然現(xiàn)在這些試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)都還沒公布，**、耐受性、價格也會影響醫(yī)生對這些藥物的使用。去年第四季度Keytruda基本追平了Opdivo，施貴寶在一線肺癌沒有出錯空間。

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