為進(jìn)一步鼓勵(lì)創(chuàng)新，盡快滿足晚期腫瘤患者急迫的臨床用藥需求，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）于2月8日發(fā)布《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報(bào)上市的資料數(shù)據(jù)基本要求》（簡(jiǎn)稱《基本要求》），提出針對(duì)抗PD-1/PD-L1單抗品種面對(duì)的研發(fā)和申報(bào)問題給予明確的政策指引和“Pre-NDA會(huì)議”“優(yōu)先審評(píng)”“審評(píng)提速”等配套支持。
《基本要求》由CDE化藥臨床一部起草，旨在盡快滿足晚期腫瘤患者急迫的臨床需求，自2016年起，CDE就抗PD-1/PD-L1單抗品種的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與多家申請(qǐng)人進(jìn)行了多次的溝通交流。
然而，從CDE和多家申請(qǐng)人的申報(bào)前溝通交流情況看，各家申請(qǐng)人的數(shù)據(jù)完整性及可評(píng)價(jià)性參差不齊，非常有必要對(duì)NDA申報(bào)數(shù)據(jù)質(zhì)量提出規(guī)范性要求。
由于目前已有申請(qǐng)人開展的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)獲得初步結(jié)果并提出上市申請(qǐng)（NDA），為此，在2018年1月12日北京召開的相關(guān)產(chǎn)品申報(bào)資料要求專題研討會(huì)上，就會(huì)議討論形成的、針對(duì)以客觀緩解率（ORR）為主要終點(diǎn)的單臂臨床研究結(jié)果申報(bào)上市的臨床資料的基本要求進(jìn)行具體說明。
單臂聚焦關(guān)鍵性數(shù)據(jù)
《基本要求》內(nèi)容要求，目前對(duì)于通過溝通交流會(huì)議討論的、在復(fù)發(fā)難治且無標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期惡性腫瘤患者中，開展以O(shè)RR為主要終點(diǎn)的單臂研究進(jìn)行有條件批準(zhǔn)的品種，需要獲得支持上市的關(guān)鍵有效性和安全性數(shù)據(jù)。
此外，申報(bào)資料可以分次進(jìn)行滾動(dòng)提交：
（一）初次提交時(shí)需提交所有方案規(guī)定及實(shí)際入組患者的至少兩次獨(dú)立療效評(píng)估的有效性數(shù)據(jù)和所有安全性數(shù)據(jù)。
（二）在NDA審評(píng)期間，可以滾動(dòng)提交根據(jù)緩解時(shí)間獲得最后1例受試者入組后至少6個(gè)月的有效性和安全性數(shù)據(jù)。
（三）在NDA獲得批準(zhǔn)前應(yīng)提交按方案規(guī)定的全部有效性和安全性數(shù)據(jù)。
申報(bào)資料提交的具體要求
同時(shí)，要求申請(qǐng)人在提交NDA申請(qǐng)之前提出pre-NDA會(huì)議申請(qǐng)，CDE會(huì)根據(jù)品種的具體情況，決定是否需要召開pre-NDA會(huì)議以及召開會(huì)議的形式，不同的專業(yè)也可以視情況分別召開會(huì)議。在pre-NDA會(huì)議上CDE與企業(yè)充分溝通并形成會(huì)議紀(jì)要，之后符合上述申報(bào)生產(chǎn)臨床資料要求的品種后續(xù)按程序提交NDA申請(qǐng)，并可同時(shí)申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)的資格。一旦獲得優(yōu)先審評(píng)資格，將在技術(shù)審評(píng)、藥品檢驗(yàn)、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、臨床核查等各個(gè)環(huán)節(jié)予以優(yōu)先。
在此前記者采訪中，某企業(yè)研發(fā)部門負(fù)責(zé)人曾對(duì)記者坦言，由于單臂試驗(yàn)的入選病例數(shù)通常比RCT研究少得多，患者入組比較容易完成，因此更有利于產(chǎn)品快速上市。“然而，單臂研究設(shè)計(jì)的入組人群往往比較特殊，如患者已經(jīng)充分治療但依然難治，或患者處于危重及缺乏有效治療手段的情況。”
ORR須突出療效獲益
在臨床急需治療卻又缺少可治藥物的前提之下，如果新藥的早期數(shù)據(jù)能夠表現(xiàn)出明顯的安全性和有效性，單臂試驗(yàn)不僅更容易通過倫理審查，且能夠在科學(xué)和效率之間得到更好的平衡。
通過突破性治療、加速審批等方式在美國FDA創(chuàng)新藥快速上市中也是時(shí)常可以見到的，這對(duì)于滿足未被滿足的臨床需求很有意義。通過快速上市的路徑，美國很多藥物都是在Ⅱ期臨床研究后就進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，這類研究往往是單臂研究，且針對(duì)的疾病多為罕見病、腫瘤等特殊疾病。
另據(jù)業(yè)內(nèi)專家分析，當(dāng)試驗(yàn)依賴功能影像、分子生物標(biāo)記物或限制在某靶向亞人群中進(jìn)行時(shí)，由于藥物具備高度創(chuàng)新性，可能沒有可供參考的可靠歷史數(shù)據(jù)，因此從臨床試驗(yàn)層面考慮，僅依據(jù)Ⅱ期研究結(jié)果就批準(zhǔn)的例子主要是基于ORR，涉及的適應(yīng)癥往往是已知ORR可以同明確的臨床獲益掛鉤的疾病。
專家坦言：“想走快速通道必須突出臨床獲益，以往美國FDA對(duì)于一些ORR較高（30%～50%）但與臨床獲益并無明確相關(guān)性的品種，不能僅依此獲得快速批準(zhǔn)；如果品種應(yīng)用的是單臂研究，必須采取措施提高試驗(yàn)質(zhì)量。”
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事實(shí)上，目前腫瘤免疫治療在國內(nèi)仍處于探索和實(shí)驗(yàn)階段，未被滿足的臨床需求極為迫切。首先，高昂的治療費(fèi)用直接掣肘臨床藥物可及性和患者生命保障，生物治療價(jià)格3萬～5萬元不等，PD-1/PD-L1雖然逐步降價(jià)，但每次100毫克的治療費(fèi)用也在2.5～3萬元，一周僅使用兩次就需要超過5萬元。
在惡性腫瘤治療中，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的新型抗腫瘤藥物已成為生物醫(yī)藥研發(fā)熱點(diǎn)。眾所周知，目前全球范圍內(nèi)已有5個(gè)抗PD-1或PD-L1單抗藥物上市，其中以PD-1為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物包括：Keytruda、Opdivo，以PD-L1為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物包括：Tecentriq、Bavenci和Imfinzi。
截至目前，我國尚未有抗PD-1或PD-L1單抗藥物獲批上市，但據(jù)CDE數(shù)據(jù)，國內(nèi)已有16個(gè)產(chǎn)品獲得臨床批件，并在不同瘤種中開展臨床試驗(yàn)，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州、譽(yù)衡藥業(yè)、康寧杰瑞等企業(yè)均在不斷發(fā)力。業(yè)內(nèi)樂觀預(yù)計(jì)，隨著審評(píng)審批加速，國內(nèi)PD-1/L1產(chǎn)品有望在2018年上半年實(shí)現(xiàn)上市。
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