2018年1月，GEN根據(jù)公開數(shù)據(jù)發(fā)布2017年前3季度全球暢銷抗癌藥TOP10榜單。讓人有些出乎意料的是Celgene的Revlimid(來那度胺)位居榜首，2017年前3季度銷售額接近60億美元，較2016年同期增長16.1%；3款Roche抗癌明星產(chǎn)品，MabThera(利妥昔單抗)、Herceptin(曲妥珠單抗)、Avastin(貝伐珠單抗)，則依次位列2至4位，但銷售額幾乎與去年同期持平；而銷售額增長較高的則是Merck的Keytruda(派姆單抗)、Pfizer的Ibrance(帕博西尼)、Bristol-Myers Squibb的Opdivo(納武單抗)、J&J和AbbVie (Pharmacyclics)的Imbruvica(伊布替尼)，2017年增長率分別為173.3%、61.5%、45.6%和45.4%。TOP10榜單中，只有4個(gè)小分子化合物制劑，其余6個(gè)均為生物制劑，共涉及11家制藥企業(yè)。

       2017年前3季度全球暢銷抗癌藥TOP10品種銷售額共計(jì)接近400億美元，我們在感嘆這些藥物取得驕人業(yè)績的同時(shí)，不禁要問，其中有多少個(gè)藥物已經(jīng)在我國上市？又有哪些藥物在研？

       1

       來那度胺

       來那度胺是一種具有抗腫瘤活性的小分子化合物，臨床主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和有5q缺失的骨髓增生異常綜合癥。目前我國CFDA批準(zhǔn)上市的來那度胺制劑只有原研Celgene的來那度胺膠囊(商品名瑞復(fù)美)以及雙鷺?biāo)帢I(yè)生產(chǎn)的來那度胺膠囊。

       近五年來我國來那度胺膠囊申報(bào)企業(yè)為數(shù)不多，截至2018年1月(CDE承辦時(shí)間，下同)，只有齊魯制藥和正大天晴的產(chǎn)品進(jìn)入上市申請待審階段，其他企業(yè)均處于臨床試驗(yàn)階段。

       2

       利妥昔單抗

       利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，臨床主要用于治療濾泡性非霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎等疾病。我國CFDA批準(zhǔn)上市的利妥昔單抗及其生物類似物制劑只有原研Roche的利妥昔單抗注射液(商品名美羅華)，尚無國產(chǎn)生物類似物制劑上市。

       上海復(fù)宏漢霖生物制藥的利妥昔單抗注射液目前已處于上市申請待審階段，預(yù)計(jì)將會是第一個(gè)上市的國產(chǎn)品種。另外，信達(dá)生物、神州細(xì)胞工程的利妥昔單抗生物類似物制劑均已進(jìn)入臨床Ⅲ期，緊隨上海復(fù)宏漢霖生物制藥之后；而其余數(shù)十家企業(yè)均處于臨床早期階段。

       3

       曲妥珠單抗

       曲妥珠單抗是一種抗HER2人源化單克隆抗體，臨床主要用于治療HER2過表達(dá)的乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌或食管胃交界腺癌。我國CFDA批準(zhǔn)上市的曲妥珠單抗及其生物類似物制劑只有原研Roche的注射用曲妥珠單抗(商品名赫賽汀)，尚無國產(chǎn)生物類似物制劑上市。

       目前國內(nèi)曲妥珠單抗及其生物類似物的研發(fā)均處于臨床階段，尚無上市申請。嘉和生物藥業(yè)和上海復(fù)宏漢霖生物技術(shù)的曲妥珠單抗生物類似物已進(jìn)入臨床Ⅲ期階段，其余企業(yè)均處于臨床早期階段。

       4

       貝伐珠單抗

       貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)人源化單克隆抗體，臨床上用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等癌癥。與曲妥珠單抗類似，目前我國CFDA批準(zhǔn)上市的貝伐珠單抗及其生物類似物制劑只有原研Roche的貝伐珠單抗注射液(商品名安維汀)，尚無國產(chǎn)生物類似物制劑上市。

       國內(nèi)數(shù)十家企業(yè)的貝伐珠單抗及其生物類似物的研發(fā)目前均處于臨床階段，其中嘉和生物藥業(yè)、百奧泰生物科技、齊魯制藥、信達(dá)生物制藥的貝伐珠單抗生物類似物均已進(jìn)入臨床Ⅲ期階段，處于國內(nèi)研發(fā)前列。

       5

       培非格司亭/非格司亭

       非格司亭即重組人粒細(xì)胞刺激因子，而培非格司亭是聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子，是非格司亭的長效制劑。培非格司亭/非格司亭臨床上主要用于骨髓移植、癌癥化療等各種原因引起的中性粒細(xì)胞減少癥。截至2018年1月，CFDA批準(zhǔn)的國產(chǎn)重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液品規(guī)較多，共有批文69個(gè)；同時(shí)也有兩個(gè)進(jìn)口品種，分別是Kyowa Hakko Kirin的重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液(商品名惠爾血)以及Chugai Pharmaceutical的注射用重組人粒細(xì)胞刺激因子(CHO細(xì)胞)(商品名格拉諾賽特)。而對于聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子制劑，目前也有兩個(gè)國產(chǎn)品種上市，分別為石藥集團(tuán)百克生物制藥的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液(商品名津優(yōu)力)和齊魯制藥聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液(商品名新瑞白)。由于目前國內(nèi)已上市品種已能基本滿足臨床用藥需求，所以目前我國培非格司亭/非格司亭在研品種較少。

       6

       納武單抗

       納武單抗(Nivolumab)是Bristol-Myers Squibb研發(fā)的一種PD-1單抗抑制劑類藥物，商品名Opdivo。2014年7月，Opdivo率先在日本獲批用于治療晚期黑色素瘤，成為全球首個(gè)批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑，2015年繼而在美國上市。Opdivo最初主要用于治療不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以及轉(zhuǎn)移鱗狀非小細(xì)胞肺癌，但目前已廣泛應(yīng)用于腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、膀胱癌等多種癌癥。2017年11月，Bristol-Myers Squibb提交的Opdivo (Nivolumab注射液)的上市銷售申請獲得CDE承辦受理，是我國第一個(gè)提交上市申請的PD-1/PD-L1類藥物。

       對于我國PD-1/PD-L1類藥物領(lǐng)域，企業(yè)研發(fā)較為活躍。信達(dá)生物制藥的信迪單抗IBI308上市申請正處于排隊(duì)待審階段；恒瑞、百濟(jì)神州已進(jìn)入臨床后期階段；其他十余家企業(yè)處于臨床早期階段。同時(shí)，除Bristol-Myers Squibb，外資企業(yè)如Merck、Roche、AZ等目前均有PD-1/PD-L1類藥物在我國開展臨床III期試驗(yàn)。

       7

       伊布替尼

       伊布替尼(Ibrutinib)是一種選擇性布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑類藥物，臨床主要用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤等血液腫瘤。J&J和AbbVie (Pharmacyclics)共同開發(fā)的伊布替尼膠囊(商品名Imbruvica)于2013年在美國上市，2017年8月CFDA批準(zhǔn)其在我國上市(商品名億珂)，并由西安楊森制藥負(fù)責(zé)中國大陸的市場銷售。目前尚無國產(chǎn)伊布替尼制劑上市。

       截至2018年1月底，我國約有十家企業(yè)的伊布替尼制劑進(jìn)入臨床早期研究階段；對于其他BTK抑制劑類藥物，百濟(jì)神州的BGB-3111已經(jīng)進(jìn)展到臨床III期試驗(yàn)階段，是目前國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度最快的BTK抑制劑，導(dǎo)明醫(yī)藥、賽林泰、艾森生物、人福醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥等企業(yè)的BTK抑制劑類產(chǎn)品均處于早期臨床階段。

       8

       派姆單抗

       派姆單抗(Pembrolizumab)是Merck的人源化PD-1單抗抑制劑，商品名Keytruda，于2014年9月獲FDA批準(zhǔn)，是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)PD-1抗體藥物。與另一種PD-1抗體藥物納武單抗類似，派姆單抗最初主要用于治療黑色素瘤以及鱗狀非小細(xì)胞肺癌，目前也已廣泛應(yīng)用于多種癌癥的治療。目前Merck的Pembrolizumab注射液(MK-3475注射液)在我國正處于臨床III期試驗(yàn)階段。

       9

       帕博西尼

       帕博西尼(Palbociclib)是Pfizer研發(fā)的一種高度選擇性細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑類藥物，商品名Ibrance。2015年FDA批準(zhǔn)Ibrance在美國上市，臨床上主要用于與來曲唑聯(lián)合應(yīng)用作為治療ER陽性/HER2陰性絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)CDK4/6抑制劑類藥物。

       目前在我國范圍內(nèi)，Pfizer的Palbociclib膠囊有一項(xiàng)國內(nèi)臨床I期試驗(yàn)和一項(xiàng)國際多中心臨床III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。而對于國內(nèi)企業(yè)，則有包括恒瑞、康美藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)等十幾家企業(yè)正在進(jìn)行CDK4/6抑制劑類藥物的臨床試驗(yàn)申報(bào)。

       10

       硼替佐米

       硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，臨床主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤，適應(yīng)癥與來那度胺相似。目前我國CFDA批準(zhǔn)上市的硼替佐米制劑只有Janssen-Cilag (J&J子公司)的進(jìn)口注射用硼替佐米(商品名萬珂)以及豪森藥業(yè)生產(chǎn)的注射用硼替佐米。

       截至2018年1月底，我國已有包括正大天晴、海正藥業(yè)、奧賽康藥業(yè)、齊魯制藥等數(shù)十家企業(yè)正在進(jìn)行注射用硼替佐米仿制藥的上市申請和臨床申請。

       2月4日是世界癌癥日，癌癥已成為威脅全人類健康的頭號殺手，全世界范圍內(nèi)癌癥的患病率及死亡率均呈上升的態(tài)勢。與發(fā)達(dá)國家抗癌用藥以生物制劑為主存在較大不同的是，目前我國臨床使用的抗癌藥物是以紫杉醇和多西他賽為代表的化藥制劑為主，生物制劑占比較少，當(dāng)然這和我國患者支付能力、生物制劑藥品價(jià)格和藥物可及性等實(shí)際國情密切相關(guān)。

       近年來我國癌癥發(fā)病率上升速度較快，《2017中國腫瘤登記年報(bào)》顯示我國每年新發(fā)癌癥病例達(dá)429萬，占全球新發(fā)病例的20%。巨大的市場容量吸引跨國藥企大舉進(jìn)攻我國抗癌藥市場，國內(nèi)制藥企業(yè)不甘示弱，也早已布局相關(guān)領(lǐng)域。另外還應(yīng)注意到的是，隨著國產(chǎn)單抗類抗癌制劑研發(fā)進(jìn)程的加快以及進(jìn)口單抗類抗癌藥進(jìn)入醫(yī)保藥品目錄后價(jià)格降低，未來我國臨床抗癌用藥中，以單抗類為代表的生物制劑比例將有可能進(jìn)一步加大。

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