變則通，不變則壅！FDA新指南利好阿爾茨海默新藥研發(fā)？

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作者：Button 來源：藥渡網(wǎng)

2018-02-22

FDA在2月15日公布一項阿爾茨海默病的新指南草案，讓患者和企業(yè)重燃希望。該草案指出，對可以預防嚴重阿爾茨海默癥的新藥，將有新的審批標準，即以是否能擊中可接受且表明藥物療效的生物標志物為批準標準，接下來可能會采用關注長期認知的新的黃金標準，為巨大且還在不斷增長的市場，降低藥物審批的門檻。

多年來，阿爾茨海默癥領域的黃金標準就是，研究與發(fā)展讓人信服的新療法，讓患者認知能力下降減緩，維持日常功能，較長時間保持獨立。可十多年來，卻沒有人能夠攻克這個難題。隨著晚期試驗失敗率的增加，投資者都有點聞鳳喪膽了。而恰逢新年新氣象，F(xiàn)DA也與時俱進為大家開辟新道路。

對此專家怎么說

專注于阿爾茨海默病研究的技術提供商Bracket的臨床副總裁David Miller說道，這項指南草案是在阿爾茨海默病協(xié)會研究小組召開會議之后發(fā)起的。目前阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究，主要集中于β淀粉樣蛋白和Tau蛋白。現(xiàn)該小組正討論如何使用β淀粉樣蛋白和Tau蛋白的混合標記物，與神經(jīng)退行性標記物一起，確定哪些患者可以在疾病早期階段介入。

David Miller

Miller在談到生物標志物時表示，相比之前的這已有很大改進，但這并不意味著就是大家想要的，但至少已經(jīng)邁了一大步。我們還需要觀察患者的認知和功能，來尋找更合適的檢測方式，更敏感地預測早期阿爾茨海默。我們面臨的挑戰(zhàn)之一就是制定新的研究標準。該標準應該允許研發(fā)者一直關注已明確定義的患者群體，從而準確的跟蹤生物標志物。其中一個可能的方法就是依靠患者報告，這是由患者跟蹤自己狀況所得出的結果。

阿爾茨海默癥協(xié)會首席科學家Maria Carrillo在彭博社的采訪中說道，這對公司來說毫無疑問是大事，表明FDA已意識到阿爾茨海默科學已發(fā)生改變，并已有明確聲明。

指南誕生推動力

這一領域如此多晚期臨床試驗失敗，讓大家懷疑科學家到底了解這種疾病多少。禮來多次想證明solanezumab可以通過消除β淀粉樣蛋白來減緩疾病的進程，但都以失敗告終。現(xiàn)在solanezumab還有一項檢測是否能在高?；颊咧袦p輕疾病的在研試驗。

2月14日，默沙東宣布BACE藥物verubecestat明顯失敗。該藥物在研究β淀粉樣蛋白的生物學領域一直努力向前，可現(xiàn)在無論是對度到中度患者，還是有前驅癥狀的患者，它都以失敗告終。

Axovant在2015年從GSK那里購買的阿爾茨海默藥物RVT-101。最近這個藥在一亞組試驗中失敗，這讓Axovant遭受重創(chuàng)。繼阿斯利康、GSK退出之后，年初輝瑞也決定放棄整個神經(jīng)科學領域而專注其他領域。這對連造挫折的阿爾茨海默領域，無疑是雪上加霜，但這并不意味著停止研發(fā)阿爾茨海默藥物。現(xiàn)在任何可以幫助患者的新藥，或減緩在危險中的患者病情的新藥，都可能是重磅藥。此舉也許有利于給新創(chuàng)立的生物技術公司如Denali填補資金，就像這一領域的長期玩家武田，在研究遭受失敗后與新貴Denali合作。

這一領域任何問題的暗示，都會讓投資者緊張不已，股價必定波動，這一領域的投資風險已日益增加。當百健給aducanumab治療阿爾茨海默病的兩項關鍵性試驗加入510名患者，股價竟然下降7％。即使公司已表示：主要終點比預期有更多變化，此舉對維持統(tǒng)計效力是非常必要的；目前試驗得出的結論是在治療組與對照組之間差異很小，所以需要更多的患者參與試驗來體現(xiàn)統(tǒng)計學利益。修改臨床試驗，通常都認為是結果不好的象征。雖然這并不代表最壞的情況。因2015年百健設計這項實驗的時候，aducanumab正在與禮來的 solanezumab比拼，因此Biogen選擇盡可能高效地進行試驗，而后可以在預先計劃試驗結果分析后選擇增減試驗人數(shù)，但如今這一舉措來的太快超出分析師的預期。這一領域如此高的晚期試驗失敗率，百健此舉難免會讓投資者心驚肉跳，讓大家感覺又將迎來全軍覆沒的局面。

阿茲海默

對新指南的疑慮

針對疾病早期和早期階段的藥物研發(fā)，至少已有五年時間。因此這一領域的發(fā)展，將自然而然轉向癥狀發(fā)生之前的群體。但這樣，從之前黃金標準端點轉向一組發(fā)展中的生物標志物，會不會導致FDA批準了新藥，但隨著發(fā)展進步，最后發(fā)現(xiàn)這些新藥對疾病進程并沒有產(chǎn)生任何實質(zhì)性的影響。那這樣就會導致，重燃的希望，讓大家花費數(shù)十億美元，卻沒有產(chǎn)生任何真正意義的好處，而空歡喜一場。此外媒體還擔心，現(xiàn)在FDA正鼓勵新藥研發(fā)，希望知名專家積極加入藥物研發(fā)的成功率戰(zhàn)役中，而采用新的標準。那如果之后他們在安全性和療效方面采用專業(yè)標，這套標準會不會反原歸本。而之前臨床試驗失敗的藥物，再次以新標準試驗獲批，又會帶來怎樣的社會反應，在市場又如何。

上述擔心也是有道理的，但現(xiàn)在止步不前已明顯不合適，并且這項指南草案還有很多細節(jié)需要更進一步的審核，需要從病人、醫(yī)生和研發(fā)者收集更多的反饋意見。阿爾茨海默病新藥研發(fā)，形勢利好，熱潮即將涌動，給患者帶來福音。對此你又怎么看呢？變則通，不變則壅，愿阿爾茨海默領域這塊荒地，在新形勢下能得到有效的開發(fā)！

參考：The FDA raises hopes for Alzheimer’s drugs with a new set of draft rules. But are they going too far?

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