隨著第一個(gè)免疫檢查抑制點(diǎn)的成功，許多人開始關(guān)注到CAR-T技術(shù)，它正在成為下一個(gè)腫瘤治療的具有爆發(fā)力的市場(chǎng)。

       諾華和吉利德旗下的凱特制藥的療法最先獲批，全球還有數(shù)百個(gè)正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)。

       但我們不禁要問，CAR-T真的有希望治愈所有的癌癥嗎？這項(xiàng)技術(shù)真的值得人們對(duì)其賦予這么高的期望？治療過程中伴隨嚴(yán)重的副作用，某些臨床試驗(yàn)中還存在死亡案例，這項(xiàng)技術(shù)真的準(zhǔn)備好了嗎？昂貴的治療費(fèi)用，真的值得付出嗎？

       未來，我們應(yīng)該對(duì)這項(xiàng)技術(shù)有哪些期待，又有哪些必須的認(rèn)知？

       神奇的技術(shù)到底是什么？

       “CAR-T既是細(xì)胞療法，同時(shí)也是基因療法和免疫療法。它是完全背離藥物治療的新技術(shù)。“Juno制藥聯(lián)合創(chuàng)始人Michel Sadelain這樣表示。

       T細(xì)胞是免疫細(xì)胞的一種，我們可以把它們看作免疫系統(tǒng)下的一個(gè)個(gè)士兵。當(dāng)人體的免疫系統(tǒng)收到攻擊的時(shí)候，這些士兵就會(huì)出動(dòng)去消滅入侵的病毒、病原體、以及發(fā)生癌變的細(xì)胞。

       但除了入侵的病原微生物、病變的細(xì)胞外，人體內(nèi)還有許多正常的細(xì)胞。免疫細(xì)胞在作用的過程中并非“遇神殺神，遇佛殺佛”，他們是如何甄別“好細(xì)胞”與“壞細(xì)胞”的呢？

       細(xì)胞表面存在許多抗原，這些抗原好比細(xì)胞和細(xì)胞之間的“暗號(hào)”。T細(xì)胞正是通過這些“暗號(hào)”來區(qū)分哪些是自己人，哪些是入侵者。

       然而，腫瘤細(xì)胞是一群非常狡猾的家伙。

       當(dāng)T細(xì)胞過來讓腫瘤細(xì)胞對(duì)暗號(hào)的時(shí)候，這些家伙有很多方法可以迷惑T細(xì)胞，讓T細(xì)胞以為它們是自己人，逃避T細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。沒有了T細(xì)胞的威懾，這些具有不死性的腫瘤細(xì)胞將在人體內(nèi)無限繁殖。

       CAR-T細(xì)胞其實(shí)是T細(xì)胞和CAR（嵌合抗原受體）細(xì)胞的結(jié)合體。CAR細(xì)胞是CAR-T細(xì)胞的核心部件能夠賦予T細(xì)胞腫瘤抗原的識(shí)別能力。這就好比給了T細(xì)胞一副火眼金睛。

       在CAR細(xì)胞的幫助下，T細(xì)胞軍團(tuán)將如虎添翼。新細(xì)胞能夠識(shí)別來自腫瘤細(xì)胞的特定抗體。同時(shí)，當(dāng)與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，CAR-T細(xì)胞內(nèi)部的T細(xì)胞將被激活，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向攻擊。

       第二代和第三代的CAR-T細(xì)胞還擁有額外的刺激區(qū)域，能夠更有效的增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

       通常，CAR-T細(xì)胞治療的第一步是病人T細(xì)胞的提取，這一步驟也被稱作白細(xì)胞清除術(shù)。這些T細(xì)胞將在體外進(jìn)行基因改造，并修飾上CAR細(xì)胞，再在體外進(jìn)行擴(kuò)增。最后，這些改造后的細(xì)胞將被重新輸入回體內(nèi)，準(zhǔn)備與腫瘤細(xì)胞抗戰(zhàn)。

       CAR-T如何力挽狂瀾

       基于免疫療法的檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療上取得了成功。他們通過抑制腫瘤的逃逸機(jī)制來增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。

       而基于細(xì)胞免疫療法的CAR-T療法則通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的捕捉能力，讓T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果再上臺(tái)階。

       CAR-T療法在臨床試驗(yàn)中顯示出了非常可觀的緩解率，對(duì)94%的嚴(yán)重腫瘤顯示出效果。這是非常讓人驚喜的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)CAR-T臨床實(shí)驗(yàn)招募到的患者都是在使用了其他療法之后，沒有應(yīng)答的。

       從療效來說，CAR-T的表現(xiàn)超出了患者和投資者的預(yù)期。但凡事都有兩面，CAR-T也有缺點(diǎn)。

       Cellectis CEO André Choulika,在一次采訪中透露：“我必須要強(qiáng)調(diào)，CAR-T技術(shù)不是魔法。”

       的確，CAR-T細(xì)胞在抵抗腫瘤的過程中也會(huì)帶來嚴(yán)重的副作用，比如神經(jīng)**和細(xì)胞活素釋放綜合癥。

       2016年，幾家公司報(bào)告了在CAR-T治療臨床后期的幾例死亡案例。這讓我們意識(shí)到，這項(xiàng)技術(shù)并非我們呢想象的那樣完美。

       目前絕大多數(shù)的CAR-T療法所應(yīng)用的都是B細(xì)胞上的CD19靶點(diǎn)。目前所有領(lǐng)先公司的CAR-T療法都是CD19，大部分應(yīng)用于B細(xì)胞惡性腫瘤的治療，比如淋巴瘤和白血病。

       “一開始的結(jié)果太好了，CD19被快速的開發(fā)并推向了臨床。”Celyad研發(fā)副總裁David Gilham談到，“但正是由于這樣快節(jié)奏的推進(jìn)，使得研究缺乏良好的臨床前模型，再加上非常嚴(yán)重的毒副作用，阻止了技術(shù)的繼續(xù)前進(jìn)。”好在由于樣本量的積累，潛在機(jī)制研究的不斷完善，相關(guān)方法也在不斷改進(jìn)。

       誰在做CAR-T？

       諾華在2017年8月第一個(gè)推出CAR-T療法，產(chǎn)品名稱叫做kymriah。該療法主要針對(duì)急性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞性白血病。在臨床試驗(yàn)中，83%的患者在三個(gè)月后出現(xiàn)了病情緩釋，這些患者都是在標(biāo)準(zhǔn)治療中沒有出現(xiàn)應(yīng)答的。

       但與療效并存的是毒副作用，49%的緩和在治療過程中伴隨強(qiáng)烈的細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）。這種副作用也是諾華的對(duì)手公司在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)死亡案例的原因。

       比如，2017年3月，Juno就曾因?yàn)榕R床試驗(yàn)中出現(xiàn)了5例腦水腫死亡患者不得不終止實(shí)驗(yàn)，當(dāng)時(shí)其實(shí)驗(yàn)進(jìn)度要領(lǐng)先于諾華。

       吉利德是第二個(gè)獲批的公司，他通過收購凱特制藥占領(lǐng)了市場(chǎng)先機(jī)。吉利德的療法叫做yescarta，其針對(duì)的是另一種血液癌癥，叫做侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。該療法在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了72%的緩釋率，但總共有三人在治療過程中死于副作用。

       其他正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的公司還包括Juno、美國的Celgene 以及Mustang Bio，比利時(shí)的Celyad,法國的Sevier(該公司于Pfizer合作進(jìn)行）。

       如何優(yōu)化CAR-T治療

       盡管在臨床試驗(yàn)中伴隨嚴(yán)重的副作用，并且還出現(xiàn)了死亡人數(shù)。盡管一些人在爭(zhēng)論著種療法是否值得冒險(xiǎn)，但對(duì)患者而言，他們并沒有選擇的余地。但值得欣慰的是，一些玩家正在改進(jìn)CAR-T細(xì)胞，讓治療過程更安全。

       Cellectis 是其中一家，這是一家法國公司，他們的CAR-T療法叫做ucart19。這家公司已經(jīng)與Sevier和Pfizer簽署了授權(quán)協(xié)議。

       Cellectis授權(quán)的是一個(gè)開關(guān)控制系統(tǒng)，只有在給患者注射雷帕霉素藥物時(shí)，T細(xì)胞才能被激活。

       在人道主義情況下，該公司成功的挽救了兩名患有侵略性白血病兒童的生命，該療法也隨之進(jìn)入臨床 I 期階段。

       Bellicum制藥是一家美國公司，該公司正在開發(fā)一種類似技術(shù)叫做GO CAR-T，需要使用一種叫做rimiducid的藥物才能夠激活CAR-T細(xì)胞。

       這只是一部分，Celyad是一家正在發(fā)展一種能夠讓T細(xì)胞自然殺死受體細(xì)胞的一種CAR-T技術(shù)。

       “這是具有顛覆意義的，因?yàn)镹KR-2結(jié)合了8種不同的配體，能夠作用于80%以上的實(shí)體瘤和血液腫瘤。“該公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO Christian Homsy表示，“我們正在進(jìn)行行業(yè)內(nèi)、最廣泛的一次試驗(yàn)，總共針對(duì)了7種標(biāo)志物。“

       如果能夠成功,Celyad的CAR-T細(xì)胞將完成人類醫(yī)療史上的一次壯舉。因?yàn)閷?shí)體瘤的治療一直是免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)挑戰(zhàn)。其中主要原因是實(shí)體瘤中T細(xì)胞的滲透率低，同時(shí)在免疫環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠逃逸免疫細(xì)胞。

       藍(lán)鳥生物是蘇格蘭TC制藥的合作伙伴，這家公司同樣擁有能夠用于實(shí)體瘤治療的CAR-T技術(shù)，他們所使用的是一種特殊的T細(xì)胞，叫做γδT細(xì)胞。

       這種細(xì)胞的神奇之處就在與能夠選擇性的標(biāo)記腫瘤細(xì)胞，不會(huì)對(duì)健康細(xì)胞進(jìn)行攻擊，能夠有效的降低治療過程中的副反應(yīng)。

       以上是通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞來提升安全性，另一個(gè)策略則是通過CAR-T細(xì)胞與其他類型的免疫療法相結(jié)合。比如將其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合作用，阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的逃逸機(jī)制，從而增加治療療效，并且降低使用劑量。

       但是，這樣的方法可能會(huì)讓治療成本再上一層，單是CAR-T和免疫抑制劑的價(jià)格都非常昂貴。

       不過，我們應(yīng)該積極的看待，技術(shù)成熟后，成本一定是會(huì)下降。三十年前，生產(chǎn)一克單抗或者蛋白藥物可能要花幾千美金，副作用也很大。而到了今天生產(chǎn)一克單抗的成本只需要100到200美金。

       同樣的道理，現(xiàn)在CAR-T的成本和價(jià)格都很高，但從技術(shù)發(fā)展角度來說，未來成本是會(huì)陸續(xù)降下來的。

       利用異源CAR-T細(xì)胞，降低治療成本

       CAR-T治療的費(fèi)用一直在市場(chǎng)上受到爭(zhēng)議，兩款已上市的療法價(jià)格分別是47.5萬美元（諾華）和37.3萬美元，這還不算治療過程中的其他費(fèi)用（比如住院、副反應(yīng)用藥等）。有專家估計(jì)，如果所有的費(fèi)用算在一起，每個(gè)患者所花費(fèi)的費(fèi)用將達(dá)到150萬美元。

       如何降低成本？異源CAR-T治療是目前呼聲較高的一種方式。即從健康人體中提取到T細(xì)胞，這就使得細(xì)胞采集過程更偏流水化，省去了在每個(gè)病人身上單獨(dú)采取的成本。

       Cellectis 和Celyad 都在發(fā)展異源CAR-T細(xì)胞技術(shù)，這也使得兩個(gè)公司間產(chǎn)生了一些摩擦。cellectis是第一個(gè)在臨床試驗(yàn)中使用兩種現(xiàn)成的CAR-T細(xì)胞，一種是他們授權(quán)給Servier 和Pfizer的，另一種則是異源細(xì)胞。

       另外，Celyad的異源細(xì)胞仍處于臨床前階段，該技術(shù)已經(jīng)給諾華授權(quán)。

       這樣的技術(shù)更快，也更便宜，但發(fā)展現(xiàn)成細(xì)胞技術(shù)仍然是“科學(xué)領(lǐng)域的挑戰(zhàn)”。Celyad CEO Christian Homsy表示：“我在想異源CAR-T細(xì)胞是否能成為 真正的現(xiàn)成療法。“他表示，”免疫學(xué)仍然有很多挑戰(zhàn)需要去突破，比如制造、運(yùn)輸、存儲(chǔ)等，必須要達(dá)到患者治療過程的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)模。“

       即便科學(xué)家克服了技術(shù)上的一些挑戰(zhàn)，這項(xiàng)技術(shù)依然面臨法規(guī)的要求。這是一項(xiàng)全新的技術(shù)，在不同國家和不同國家之間，監(jiān)管有很大的不同。

       挑戰(zhàn)是多方面的，技術(shù)也顯然不是完美的，但CAR-T的面世給了許多患者新的希望。隨著第一個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，后續(xù)將有更多的產(chǎn)品面世。

       細(xì)胞治療可能成為下一個(gè)主流的治療方法，但這項(xiàng)技術(shù)的門檻非常高。換個(gè)角度來看，基因治療、細(xì)胞治療以及抗體治療是這些年的三大技術(shù)產(chǎn)品，對(duì)多個(gè)技術(shù)同時(shí)掌握，才能做出高質(zhì)量的CAR-T細(xì)胞。

       因此，CAR-T公司要想走的遠(yuǎn)，技術(shù)儲(chǔ)備上需要下硬功夫。

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