16-17年至今多家公司正在基于開(kāi)發(fā)出能夠激活一種叫STING蛋白的靶點(diǎn)，這種蛋白激發(fā)了先天性免疫系統(tǒng)，可能幫助現(xiàn)有的檢查抑制劑工作于更多種癌癥。

       筆者注：STING先天免疫反應(yīng)是機(jī)體抵抗病原體入侵、保護(hù)自身的第一道防線。當(dāng)它被激活后，STING會(huì)加速產(chǎn)生干擾素，通過(guò)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，啟動(dòng)免疫系統(tǒng)破壞病原體的T細(xì)胞。

       當(dāng)自2008年以來(lái)，關(guān)于干擾素刺激因子STING（STimulator of INterferon Genes，又名MITA，ERIS或MPYS）通過(guò)引起I型干擾素的產(chǎn)生激發(fā)機(jī)體天然免疫反應(yīng)的一系列研究引起了人們的廣泛關(guān)注。

       美國(guó)邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥研究中心的Glen N. Barber課題組分別于2008年10月和2009年10月在Nature上報(bào)導(dǎo)稱，新發(fā)現(xiàn)的STING是啟動(dòng)機(jī)體天然免疫系統(tǒng)抵抗細(xì)菌或病毒感染的重要分子。武漢大學(xué)舒紅兵院士課題組發(fā)現(xiàn)，STING作為天然免疫抗病毒信號(hào)接頭分子，將病毒感知受體和IRF3激活、I型干擾素產(chǎn)生聯(lián)系起來(lái)。后來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)，E3泛素連接酶RNF5與STING相互作用，并負(fù)調(diào)節(jié)病毒觸發(fā)的下游信號(hào)通路。北京大學(xué)蔣爭(zhēng)凡教授課題組報(bào)道了STING引起I型干擾素產(chǎn)生的信號(hào)通路激活需要STING二聚化。他們還發(fā)現(xiàn)了一條通過(guò)STING-TBK1活化轉(zhuǎn)錄因子STAT6，從而連接天然免疫與適應(yīng)性免疫的信號(hào)傳導(dǎo)通路，為人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)免疫系統(tǒng)如何防御病原微生物感染的機(jī)制提供了新思路。2010年，日本學(xué)者Akira課題組發(fā)表文章稱，TRIM56與STING相互作用并泛素化STING K150位點(diǎn)。該泛素化修飾誘導(dǎo)STING二聚化，而二聚化又是STING募集TBK1、引起干擾素產(chǎn)生的前提條件。然而，該研究不能解釋胞質(zhì)內(nèi)的TRIM56蛋白是如何實(shí)現(xiàn)跨膜（因?yàn)?53-173肽段是預(yù)測(cè)的最后一個(gè)跨膜區(qū)）泛素化STING K150位點(diǎn)。2011年9月，Burdette等人發(fā)現(xiàn)，STING在病原菌和病毒感染時(shí)角色不同：既是病原菌所分泌的第二信使cyclic di-GMP（c-di-GMP）的感受因子（sensor），又是宿主感知病毒核酸產(chǎn)生I型干擾素反應(yīng)的信號(hào)接頭分子（adaptor）。該研究發(fā)表在Nature上，引起天然免疫領(lǐng)域?qū)W者的廣泛關(guān)注。

       總之，近年來(lái)有關(guān)STING的大量研究報(bào)導(dǎo)表明了該分子在天然免疫信號(hào)通路中的重要性。同時(shí)，不同課題組間某些研究結(jié)果的不一致性更加激發(fā)了人們對(duì)STING進(jìn)行更深入探討的熱情。

       中科院生物物理所在STING蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究中也取得了一定的研究進(jìn)展。

       在實(shí)際應(yīng)用方面Aduro Biotech和諾華制藥已經(jīng)攜手開(kāi)展了ADU-S100（STING信號(hào)通路激動(dòng)劑）與諾華PD-1檢查點(diǎn)抑制劑PDR001聯(lián)用的I其臨床，用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤或淋巴癌。該項(xiàng)目臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將設(shè)計(jì)到175名患者。

       前Memorial Sloan Kettering 癌癥研究中心的醫(yī)生 Archie Tse 談道："我當(dāng)時(shí)正在治療以免晚期癌癥患者，預(yù)估病人最后只能多活幾個(gè)月，看著她的身體狀況每況愈下，她的腹部開(kāi)始積液只能插入導(dǎo)管引流，最終被送入了臨終關(guān)懷科室，作為主治醫(yī)師我的心情也非常的沮喪。"

       "但幾個(gè)月后，我再次在醫(yī)院里看到了她，噢，我沒(méi)想她還活著。"我心里驚嘆"我按照?qǐng)?bào)告為她進(jìn)行了CAT掃描，她腹部的積液消失了。"我想："發(fā)生了什么情況，她沒(méi)有接受任何治療，但是CAT掃描顯示她體內(nèi)的腫瘤消失了。"

       Archie Tse 談道："圈子里稱這種狀況為自發(fā)性緩解，如果你在這個(gè)圈子（腫瘤科室的工齡越長(zhǎng)，你就會(huì)聽(tīng)到這樣的軼事，我的同行圈子里一直會(huì)分享100多年來(lái)醫(yī)療紀(jì)錄中記載的某某人得了癌癥然后一段時(shí)間后腫瘤又消失的軼事。"

       而Archie Tse醫(yī)生的同事William B. Coley也遇到過(guò)這樣的情況，在19世紀(jì)90年代時(shí)，他的病人中有個(gè)臉部長(zhǎng)有巨大惡性腫瘤的男人，當(dāng)時(shí)這位患者臉部出現(xiàn)了開(kāi)放性傷口感染，但一段時(shí)間后巨大的腫瘤從這個(gè)男人臉上慢慢退去了。這給Coley一個(gè)假設(shè)："如果，如果當(dāng)時(shí)我獲得足夠的論據(jù)，向患者注射死菌，那么他的腫瘤是不是一樣會(huì)退化？"

       Coley談道："當(dāng)時(shí)有些醫(yī)生覺(jué)得我的治療假設(shè)的一種可能性是：當(dāng)我為病人注射死菌后引發(fā)了人體的免疫細(xì)胞注意到了腫瘤，最終免疫系統(tǒng)殺死了腫瘤和細(xì)菌。但實(shí)際我在小鼠身上實(shí)驗(yàn)時(shí)，有時(shí)它有效，有時(shí)又沒(méi)有任何作用。我想，對(duì)病人注射細(xì)菌這樣的治療方法從沒(méi)成為主流也不會(huì)成為一個(gè)有可靠論證的治療法。"

       Coley談道"而現(xiàn)在我很高興ADURO和諾華開(kāi)始在臨床上進(jìn)行我的設(shè)想了，但注射的是ADU-S100而不是一些細(xì)菌。"

       事實(shí)上，擁有開(kāi)發(fā)T-Cell靶點(diǎn)來(lái)對(duì)抗癌癥的公司已經(jīng)開(kāi)始逐漸多了起來(lái)，默克的藥物Keytruda以及百時(shí)美施貴寶的Opdivo都是這一類。

       百時(shí)美施貴寶的負(fù)責(zé)人Carl Decicco談道："這些物質(zhì)在某些特別的癌癥中會(huì)發(fā)揮起效，有時(shí)可以成功治療80%的患者，但是在一般常見(jiàn)癌癥中有效率才20 - 30%，這自然讓我們有欲望去一直改進(jìn)它們，以便成為治療效果更好的藥物。"

       "很多公司正在尋找可以與Keytruda和Opdivo聯(lián)用的療法，這兩個(gè)藥物預(yù)計(jì)今年銷售額合計(jì)超過(guò)50億美元是沒(méi)什么問(wèn)題的，作為默克的臨床研究執(zhí)行總監(jiān)，ADU-S100一直是我推薦的。" Archie Tse談道"但這確實(shí)不適用于每個(gè)人，如果患者的腫瘤哪兒沒(méi)有T細(xì)胞，那這些藥物就沒(méi)有任何用處。"

       被百時(shí)美施貴寶收購(gòu)的開(kāi)放STING項(xiàng)目相關(guān)的IFM Therapeutics公司的CEO Gary Glick補(bǔ)充："用藥前當(dāng)然要進(jìn)行檢測(cè)免疫應(yīng)答，但直覺(jué)告訴我們STING項(xiàng)目會(huì)火。""這也是近幾年百時(shí)美施貴寶，默克和諾華等大公司都會(huì)投資激活STING靶點(diǎn)的項(xiàng)目，這些項(xiàng)目的潛在價(jià)值都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了20億美元。"

       2'3'-cGAMP是STING的天然環(huán)狀二核苷酸激動(dòng)劑。 Aduro Biotech的ADU-S100是一種合成的環(huán)狀二核苷酸。

       由于磷酸二酯酶迅速將它們分解到體內(nèi)，CDN很難變成藥物?；瘜W(xué)調(diào)整可以使他們更穩(wěn)定，但CDN可能永遠(yuǎn)不會(huì)被包裝成膠囊。

       參與項(xiàng)目的Nicholson博士談道，使用DMXAA--小鼠特異性STING激動(dòng)劑 - 作為開(kāi)發(fā)小分子的起點(diǎn)迄今為止"非常成功"。除CDN或小分子結(jié)合位置外，小鼠和人類STING蛋白非常相似。 STING蛋白在細(xì)胞中配對(duì)，并且這種二聚體的連接在人類中比在小鼠中更加張口。這使得難以找到結(jié)合并激活復(fù)合物的小分子。體積較大的CDN很好。

       由諾華投資研發(fā)的STING激活劑之一的DMXAA

       一些公司有創(chuàng)造性的解決方案，使CDN可以用于更多的腫瘤。 Spring Bank制藥公司表示，它可以通過(guò)全身靜脈注射提供改良的，基于CDN的STING激動(dòng)劑。這個(gè)項(xiàng)目預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候開(kāi)始臨床試驗(yàn)肝癌治療。該公司還與一個(gè)未公開(kāi)的抗體 - 藥物偶聯(lián)物開(kāi)發(fā)者建立了合作關(guān)系，將其STING激動(dòng)劑與抗癌藥物相連。

       同樣，iTeos Therapeutics與納米顆粒制造商Cristal Therapeutics合作，將其藥物專門(mén)用于腫瘤。 iTeos首席執(zhí)行官M(fèi)ichel Detheux表示，該公司的STING活化化合物"依賴于STING的存在，但它們不與STING結(jié)合。"Detheux表示，目標(biāo)是STING上游的另一種蛋白質(zhì)，并且其公司的化合物具有相同的最終結(jié)果作為STING激動(dòng)劑。

       目前，很多研究學(xué)者認(rèn)為，直接注射到腫瘤區(qū)域的第一代STING激動(dòng)劑并不適合每個(gè)人。因此已經(jīng)有很多小規(guī)模的公司進(jìn)行研發(fā)競(jìng)賽，搞出一個(gè)可以全身注射或直接服用的小分子STING激動(dòng)劑。18年默克與諾華的第一個(gè)臨床數(shù)據(jù)將會(huì)被公布，而楊森，輝瑞和葛蘭素史克也在不同渠道表露了對(duì)STING靶點(diǎn)的興趣。

       與STING靶點(diǎn)研究相關(guān)的公司：

       Note: Selected companies with drug development programs targeting the STING pathway. a Company hasn't disclosed whether the drug target is STING or another protein in the STING pathway. CDN = cyclic dinucleotide. IT = intratumoral. IV = intravenous. Sources: Companies

       ________________________________________

       目前STING研究項(xiàng)目進(jìn)展：

       2016年5月，Aduro和Novartis是第一個(gè)在I期臨床試驗(yàn)中開(kāi)始測(cè)試STING激動(dòng)劑

       默克在2017年初推出了STING激動(dòng)劑和Keytruda聯(lián)合試驗(yàn)。

       2017年8月，百時(shí)美施貴寶先期支付了3億美元，其中包括20億美元的潛在里程碑，從IFM Therapeutics獲得臨床前項(xiàng)目，其中包括一項(xiàng)STING激動(dòng)劑。

       2017年9月，諾華開(kāi)始用Aduro的STING激動(dòng)劑測(cè)試實(shí)驗(yàn)性檢查點(diǎn)抑制劑。許多未來(lái)的STING激動(dòng)劑可能會(huì)在這樣的組合中進(jìn)行測(cè)試。

       2017年10月，Celgene與計(jì)算化學(xué)公司Nimbus Therapeutics合作開(kāi)發(fā)STING拮抗劑。

       資料來(lái)源：《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》

       Nature 2008, DOI:10.1038/nature07317

       Nature 2011, DOI: 10.1038/nature10429

       Science 2013, DOI:10.1126/science.1232458

       ACS Chem. Biol. 2013, DOI:10.1021/cb400264n

       Cell Rep.2015, DOI: 10.1016/j.celrep.2015.04.031

       Nat. Chem. Biol.2014, DOI: 10.1038/nchembio.1661

       J. Immunol. 2017, DOI: 10.4049/jimmunol.1601999

       作者簡(jiǎn)介：陳斌，復(fù)旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對(duì)市售門(mén)冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評(píng)價(jià)》。

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