電壓門控離子通道廣泛存在于人體中，是人體電信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，能引起可激活細(xì)胞的動作電位，在神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控、心臟搏動、平滑肌蠕動和骨骼肌收縮等過程中均起到重要作用。電壓門控離子通道的功能缺陷會引發(fā)心腦血管、神經(jīng)**等方面的疾病，是重要的藥物靶點(diǎn)。迄今為止，準(zhǔn)確表述配體-離子通道相互作用量-效關(guān)系的理論模型仍然匱乏，即便是經(jīng)典的Hill方程也無法準(zhǔn)確描述離子通道與藥物的量效關(guān)系，這使得靶向離子通道的藥物設(shè)計(jì)尤為困難。
近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員蔣華良應(yīng)用嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)熱力學(xué)理論，從配體（激動劑或抑制劑）與離子通道作用的微觀機(jī)制出發(fā)，推導(dǎo)并建立了描述藥物與離子通道相互作用量-效關(guān)系理論預(yù)測模型，其博士研究生白芳（現(xiàn)于萊斯大學(xué)從事博士后研究）編制了相應(yīng)的計(jì)算程序，并成功應(yīng)用于鉀離子通道KCNQ2亞型與激動劑ztz240的作用機(jī)制的研究。上海藥物所高召兵課題組應(yīng)用電生理和膜片鉗技術(shù)驗(yàn)證了上述理論預(yù)測模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與理論預(yù)測結(jié)果完全一致。
該研究為靶向離子通道的藥物研發(fā)以及其他多結(jié)合位點(diǎn)靶標(biāo)的藥物研發(fā)提供了有利的理論模型基礎(chǔ)。這一研究策略是藥理學(xué)中Black_Leff操作模型（Operational Model）的推廣，自上世紀(jì)八十年代以來，藥理學(xué)界很少有人采用這種策略，即基于物理化學(xué)原理推導(dǎo)藥物的量-效關(guān)系繼而研究藥物的作用機(jī)制，來研究藥理學(xué)問題。該研究對傳統(tǒng)藥理學(xué)方法與現(xiàn)代生物技術(shù)相結(jié)合研究藥理學(xué)問題具有一定的示范作用。
相關(guān)研究成果發(fā)表在Frontiers in Pharmacology上。該研究得到了國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等的資助。
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