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       序言

       粉末直壓(Direct Compression，DC)技術(shù)由Milosovitch在1962年首次提出，在此之前壓片前需要對(duì)原輔料先進(jìn)行制粒。由于DC技術(shù)避免了濕熱等單元操作，使得對(duì)濕熱敏感API亦可選擇口服固體片劑這種方便的給藥形式，DC概念的提出進(jìn)一步促進(jìn)了固體口服片劑的發(fā)展。目前，DC在新藥早期臨床制劑開發(fā)中應(yīng)用也較多；由于新藥成功概率較低，通過DC這種開發(fā)周期較短的制劑技術(shù)，能夠加快新藥早期臨床試驗(yàn)；在提高新藥臨床試驗(yàn)進(jìn)度的同時(shí)，又避免了由于新藥早期高失敗率導(dǎo)致高昂的制劑開發(fā)沉沒成本。下文將對(duì)DC技術(shù)予以介紹。

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       DC全景圖

       通過與傳統(tǒng)固體口服片劑技術(shù)做對(duì)比，能夠獲得DC較為完整和準(zhǔn)確的全景圖。

       2.1 DC優(yōu)勢(shì)

       由于處方工藝的簡(jiǎn)便性，粉末直壓正成為越來越多口服固體片劑的首選。通過簡(jiǎn)單將API和稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等進(jìn)行混合，然后壓片。DC較濕法制粒，避免了濕和熱，從而避免了對(duì)濕和熱不穩(wěn)定藥物的開發(fā)。另外DC制得的產(chǎn)品也不存在傳統(tǒng)技術(shù)易導(dǎo)致片劑的老化、溶出減慢的問題。

       DC單元操作少且簡(jiǎn)，一般只包括混合和壓片。濕法或干法制粒設(shè)計(jì)的單元操作較多，每個(gè)單元操作都面臨驗(yàn)證、收率、清潔、記錄等事項(xiàng)；在實(shí)際生產(chǎn)過程中，由于GMP導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備和人員的高成本。

       2.2 DC的不足

       與濕法制粒不同，原輔料本身的理化性質(zhì)顯著影響DC過程，如高載藥量處方、原輔料本身流動(dòng)性或可壓性問題會(huì)限制DC的使用，尤其是放大過程中；所以，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性選擇是否采用DC。

       DC一個(gè)不足是于其可放大性問題。主要是由工業(yè)化壓片轉(zhuǎn)速改變導(dǎo)致的可壓性和流動(dòng)性問題。干濕法制粒通過二次成粒，極大改善原輔料本身的可壓性和流動(dòng)性問題，其具有良好的可放大性。DC物料的流動(dòng)性主要由原輔料本身流動(dòng)性和可壓性決定，一般活性藥物(API)，尤其微粉化或高載藥量的處方流動(dòng)性和可壓性均較差；DC級(jí)輔料本身缺陷也較多，如提供高稀釋、粘合、提供可壓性的微晶纖維素(MCC)流動(dòng)性較差，其流動(dòng)性和可壓性為壓片速度敏感性。

       DC另一個(gè)需要關(guān)注的是含量均一性問題。與干濕法制粒不同，DC僅將API和輔料簡(jiǎn)單混合，API和輔料之間主要通過靜電或表面張力得以粘附，但這種結(jié)合力不夠強(qiáng)，容易導(dǎo)致不同原輔料在混合或壓片過程中分層，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)品含量均一性問題。為了避免此問題，一種做法是DC中API和輔料之間的粒徑分布和密度應(yīng)盡可能接近。但有時(shí)API進(jìn)行了微粉化，找與其粒徑接近的輔料顯然不切實(shí)際；為了解決上述問題，可采用有序混合的方式：實(shí)際操作中可先將小粒徑的API與具有一定粘附性的大顆粒輔料(通常為MCC)預(yù)混合，然后再與其他輔料二次混合，這樣可以有效避免產(chǎn)品含量均一性問題，這種有序混合的方式甚至能夠幫助載藥量為0.1%產(chǎn)品用DC工藝開發(fā)。

       和干法制粒一樣，DC不能直接制備有色片劑。高剪切濕法制?？梢灾苽漕伾坏挠猩瑒?，而DC的混合工藝不能將著色劑有效均一混合，容易導(dǎo)致片劑出現(xiàn)色差；且片劑的顏色容易污染設(shè)備和患者皮膚。

       3

       DC處方

       由于DC對(duì)API性質(zhì)較為敏感。當(dāng)載藥量較低時(shí)，DC容易出現(xiàn)混合不均一的情況；載藥量過高，尤其是API流動(dòng)性和可壓性較差時(shí)，DC容易出現(xiàn)流動(dòng)性和可壓性問題?；谳d藥量的DC設(shè)計(jì)空間如下圖所示：

       3.1 稀釋劑

       作為DC中用量的輔料，稀釋劑的性質(zhì)影響DC的流動(dòng)性、可壓性，是至關(guān)重要的輔料。DC的稀釋劑，除了需要具備常規(guī)的較穩(wěn)定的理化性質(zhì)外，其還應(yīng)該具備較好的粘合性。

       MCC

       對(duì)于高載藥量而可壓性較差的API，DC稀釋劑的可壓性和稀釋性顯得尤為重要。輔料稀釋性能通常指的是稀釋劑能夠?qū)⑻幏綁褐瞥煽山邮墚a(chǎn)品情況下API在處方中的占比。具備低密度和多孔隙率的MCC具有高稀釋性和可壓性，而噴霧干燥乳糖稀釋能力較差。

       MCC作為目前DC唯一的粘合劑，能夠?yàn)槲锪咸峁┖芎玫目蓧盒?。MCC的粒徑分布較大，適合和不同粒徑的原輔料混合而不易出現(xiàn)混合分層現(xiàn)象。由于MCC纖維狀，導(dǎo)致其流動(dòng)性較于噴霧干燥乳糖等較差。在高濕條件下，MCC具有一定的吸濕性，所以MCC用量較多的片劑在高濕條件下容易出現(xiàn)軟化現(xiàn)象，但該過程可逆。DC常用的MCC級(jí)別為PH102。

       乳糖

       DC中最早使用乳糖作為填充劑的是噴霧干燥乳糖(SDL)，其具有較好的流動(dòng)性和可壓性。SDL的球形狀使其是DC稀釋劑中流動(dòng)性的輔料。SDL的密度較大導(dǎo)致其對(duì)API的稀釋性較差，且SDL的可壓性較MCC差。SDL雖然是脆性輔料，但其屬于低碎裂傾向，故和MCC一樣對(duì)潤(rùn)滑劑敏感。SDL中含有部分無定型乳糖，其能夠改善SDL的可壓性，F(xiàn)ast-Flo系列產(chǎn)品中含有較高的無定型乳糖，可壓性較好。另外乳糖存在相容性問題，容易與含伯胺或仲胺的原輔料發(fā)生美拉德反應(yīng)，導(dǎo)致片劑變成黃褐色。

       磷酸二氫鈣(DCP)

       DC中最廣泛使用的無機(jī)稀釋輔料為DCP，其具有較好的流動(dòng)性和可壓性。DCP作為脆性輔料，對(duì)潤(rùn)滑劑不敏感。DCP溶于酸，但幾乎不溶于水和堿，其不具備崩解效果，不建議在難溶性API中大量使用。

       3.2 崩解劑

       DC中常用三大超級(jí)崩解劑：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCS)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(SSG)。與濕法制粒相比，通常較低劑量(0.5-4%)即能達(dá)到快速崩解的作用。

       對(duì)于MCC這種自身帶有部分崩解性能的輔料，其崩解力依賴于壓片力且崩解能力不夠強(qiáng)，添加超級(jí)崩解劑能夠與MCC相輔相成，加速片劑的崩解。對(duì)于水不溶DCP作為稀釋劑時(shí)(尤其大量使用)，需要添加超級(jí)崩解劑已達(dá)到速釋的目的。對(duì)于水溶性輔料一水乳糖作為稀釋劑時(shí)，崩解劑用量需＞2%，否則產(chǎn)品的溶出速度將取決于片劑中乳糖緩慢的溶蝕和溶解，不是片劑崩解；通常崩解的溶出速度快于溶蝕。

       為使片劑崩解后API粒徑為初始粒徑，崩解劑的混合均一性較為重要。對(duì)于高載藥量的處方，由于整個(gè)處方中API占比較大，混合、壓片過程中容易出現(xiàn)API顆粒和API顆粒之間無崩解劑而直接擠壓在一起，導(dǎo)致產(chǎn)品溶出變慢或差異變大。對(duì)于高載藥量的處方，0.5%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉即能改善上述問題。

       3.3 助流劑和潤(rùn)滑劑

       DC輔料的流動(dòng)性一般不如干濕法制粒后物料的流動(dòng)性，為了改善混合均一性和壓片過程中片重差異，通常在會(huì)添加0.1-0.5%的膠態(tài)二氧化硅，以提高物料的流動(dòng)性。

       處方中一般需要添加潤(rùn)滑劑(通常為硬脂酸鎂)來較少產(chǎn)品與設(shè)備模具間的粘附、摩擦。但對(duì)于壓片過程中不產(chǎn)生新表面的塑性輔料(如MCC)，潤(rùn)滑劑容易在其表面形成疏水潤(rùn)滑膜，干擾壓片過程中物料的粘合、降低片劑硬度，減緩產(chǎn)品溶出。為了改善上述問題，潤(rùn)滑劑使用的原則：在保證片劑正常出片的情況下，潤(rùn)滑劑少用量(0.5-2%)，潤(rùn)滑劑最后單獨(dú)混合，潤(rùn)滑劑混合時(shí)間盡量短(2-5min)。

       另外，可使用替代潤(rùn)滑劑來改善過度潤(rùn)滑的問題。如使用硬脂酸，氫化植物油，硬脂富馬酸鈉作為潤(rùn)滑劑，但需要增加用量。

       3.4 常見DC處方工藝

       常見處方：

       常見工藝：

       1.原輔料過30-50目篩(600-300μm)，常用40目篩(425μm)；其中膠態(tài)二氧化硅也可以考慮過20目篩(850μm)；

       2.用部分MCC與API預(yù)混合，一般混合3-5min，提高API含量均一性；

       3.加入除潤(rùn)滑劑的其他輔料繼續(xù)混合，一般混合10-20min；

       4.加入潤(rùn)滑劑，最后混合3-5min，避免過度潤(rùn)滑；

       5.壓片

       4

       DC關(guān)鍵性質(zhì)

       4.1可壓性

       良好的片劑處方工藝應(yīng)使用較低的壓片力保證片劑的硬度和脆碎度的同時(shí)，確保片劑的快速崩解和溶出。在載藥量較低的情況下，同時(shí)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)不大，其關(guān)注點(diǎn)在于混合和含量的均一性。對(duì)于高載藥量的處方，API的性質(zhì)起主導(dǎo)地位；對(duì)于含大量差可壓性API的產(chǎn)品，挑戰(zhàn)在于如何在處方中添加少量稀釋劑改善產(chǎn)品可壓性，獲得合適硬度和脆碎度的產(chǎn)品。DC唯一真正的粘合劑是MCC，其能在3-5%的含量水平下即可顯著提升產(chǎn)品可壓性，而DCP和乳糖沒有類似作用。處方中MCC用量沒有限制，除非API存在被MCC吸附的風(fēng)險(xiǎn)，可以通過添加水溶性稀釋劑乳糖和超級(jí)崩解劑改善吸收風(fēng)險(xiǎn)。

       4.2流動(dòng)性

       物料的流動(dòng)性影響片重差異、混合均一性等。干濕法制粒的目的之一就是改善物料的流動(dòng)性。DC不存在制粒單元操作，故其一般采用流動(dòng)性較好的輔料以提高物料流動(dòng)性。對(duì)于低載藥量的處方可通過加入大量直壓級(jí)的輔料改善物料流動(dòng)性；但對(duì)于高載藥量的處方，一般還需要額外添加助流劑(如膠態(tài)二氧化硅，用量0.1-0.5%)來進(jìn)一步改善物料流動(dòng)性。助流劑還有能拮抗?jié)櫥瑒┑倪^度潤(rùn)滑、壓片粘沖等問題。但所謂無流動(dòng)不分離，助流劑用量較大容易出現(xiàn)物料間分層，導(dǎo)致含量不均一。

       目前壓片機(jī)基本采用強(qiáng)制填料器，其能夠克服物料流動(dòng)性問題，保證片重均一性；當(dāng)然凡事具有兩面性，強(qiáng)制填料器中旋轉(zhuǎn)的葉輪變相延長(zhǎng)了潤(rùn)滑劑混合時(shí)間，可能造成物料的過度潤(rùn)滑。

       4.3含量均一性

       DC沒有制粒過程，故其含量均一性是挑戰(zhàn)之一。DC通過對(duì)原輔料簡(jiǎn)單混合以期達(dá)到混合均一的目的；而不同密度、粒徑、外觀形態(tài)的原輔料在混合過程容易出現(xiàn)混合不足或過度混合，導(dǎo)致均一性問題；尤其是微粉化API或低載藥量的處方。DC實(shí)際混合過程中可采用有序混合，即先用較大顆粒的不規(guī)則填充劑(常用MCC)與API預(yù)混，然后在與其他輔料進(jìn)行混合；通過MCC對(duì)API的吸附和稀釋，改善含量混合均一性問題。

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       展望

       DC作為上個(gè)世紀(jì)60年代提出的一種制備口服固體片劑的方法，通過半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，全球約有一半的片劑采用DC技術(shù)。DC技術(shù)具有工藝簡(jiǎn)單，操作方便，處方工藝開發(fā)周期短，中控少，避免潛在交叉污染等優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然目前DC技術(shù)還有不足，如混合均一性問題，工藝可放大性問題。推動(dòng)DC發(fā)展的主要力量來自于直壓輔料的開發(fā)，隨著越來越多直壓級(jí)輔料的出現(xiàn)，DC技術(shù)的應(yīng)用將會(huì)得到進(jìn)一步發(fā)展。

       參考文獻(xiàn)：

       1 生物藥劑學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

       2 安塞爾藥物劑型給藥系統(tǒng)

       3 類藥性質(zhì)：概念、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與方法

       4 固體口服制劑的研發(fā)

       5 應(yīng)用生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)

       6 藥物生物利用度

       7Pharmaceutical-Dosage-Forms-Tablets

       8 How toDevelop Robust Solid Oral Dosage Forms

       9 FDA

       10 ICH

       11 藥用輔料手冊(cè)

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