近期，《Cell》期刊在線發(fā)表了一篇題為“Ribosome Levels Selectively Regulate Translation and Lineage Commitment in Human Hematopoiesis”的文章，第一次揭示：細(xì)胞內(nèi)主管蛋白質(zhì)生產(chǎn)的“車間”——核糖體（ribosomes）與造血干細(xì)胞分化有關(guān)聯(lián)。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.036
橫跨80年的研究
1938年，波士頓兒童醫(yī)院的Louis Diamond博士、Kenneth Blackfan博士首次描述了Diamond-Blckfan綜合征，這一嚴(yán)重、罕見的血液疾病典型的癥狀是貧血——紅細(xì)胞生成受阻，從而影響全身的氧氣輸送。
40年前，波士頓兒童醫(yī)院的David Nathan博士認(rèn)為，這種疾病會特異性地影響血液干細(xì)胞生成成熟紅細(xì)胞的過程。此后10年，同樣在波士頓兒童醫(yī)院工作的Stuart Orkin博士發(fā)現(xiàn)一種名為GATA1的蛋白質(zhì)，證實(shí)它是負(fù)責(zé)血紅蛋白（hemoglobin）生成的關(guān)鍵因子，后者是紅細(xì)胞不可或缺的蛋白。
有意思的是，近年來，遺傳分析顯示，一些DBA患者攜帶有阻礙GATA1表達(dá)的突變基因。現(xiàn)在，“DBA致病機(jī)制”謎題的最后一部分由波士頓兒童醫(yī)學(xué)的科學(xué)家們揭開。
“這一疾病在醫(yī)院已有多年的研究歷史。”團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、血液學(xué)及腫瘤學(xué)家 Vijay Sankaran教授強(qiáng)調(diào)道，“現(xiàn)在，我們可以進(jìn)入下一步——治療。”
從天然的錯誤中找到答案
先前的研究已經(jīng)表明，許多Diamond-Blckfan綜合征患者都攜帶有核糖體蛋白基因突變。但是問題是：這些突變與GATA1蛋白有關(guān)聯(lián)是否有關(guān)聯(lián)？為什么僅僅影響紅細(xì)胞的成熟？對于DBA患者，其他血液細(xì)胞，例如血小板、T細(xì)胞和B細(xì)胞，即便同樣攜帶突變，依然發(fā)育良好。
“核糖體突變到底是改變其組成還是數(shù)量？這一直存在爭議。” Sankaran解釋道?，F(xiàn)在，他們知道，答案是后者。
圖片來源：Cell期刊
通過分析Diamond-Blckfan綜合征患者的血液細(xì)胞樣本，Sankaran團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，血細(xì)胞前體細(xì)胞內(nèi)的核糖體數(shù)量直接影響細(xì)胞有效表達(dá)GATA1蛋白（血紅蛋白生成、紅細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵元素）。
Sankaran團(tuán)隊(duì)終于將所有的“碎片”拼成完整的圖——前體細(xì)胞內(nèi)核糖體數(shù)量的減少，會遏制GATA1蛋白的表達(dá)，最終阻止其分化生成正常的紅細(xì)胞。
基因治療
新發(fā)現(xiàn)支持了一種假設(shè)，即造血祖細(xì)胞的GATA1蛋白有助于刺激它們分化成紅細(xì)胞。如果沒有足夠的核糖體支撐GATA1蛋白的表達(dá)，這些祖細(xì)胞將無法啟動紅細(xì)胞發(fā)育的信號。
Sankaran相信，這一結(jié)果給予了“基因治療糾正GATA1缺陷”的機(jī)會。他們希望能夠驗(yàn)證這一假設(shè)。盡管骨髓移植可以治療Diamond-Blckfan綜合征，但是Sankaran認(rèn)為，基因治療有一定的優(yōu)勢，因?yàn)樗没颊咦约旱募?xì)胞（經(jīng)過改造），避免了移植潛在的免疫排斥風(fēng)險。
“重要的是，我們能夠從患者身上找到發(fā)育生物學(xué)的秘密。遺傳的錯誤讓我們有機(jī)會解析復(fù)雜的健康機(jī)制，并從中找到關(guān)聯(lián)。” Sankaran總結(jié)道。
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