新聞：

       近日，美國FDA授予Seattle Genetics及其合作伙伴Astellas共同開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate, ADC) enfortumab vedotin突破性療法認(rèn)定。目前該藥物正處于一項(xiàng)關(guān)鍵性轉(zhuǎn)移性移行細(xì)胞癌臨床II期研究中。

       對(duì)于Seattle Genetics來說這無疑是個(gè)很好的消息，他們也已給該項(xiàng)目注明了“突破性療法”的標(biāo)簽，在首個(gè)上市的產(chǎn)品Adcetris之后，這是該公司有臨床前景的ADC藥物之一。enfortumab vedotin由一個(gè)anti-Nectin-4的單克隆抗體和Seattle自己合成的細(xì)胞毒素monomethyl auristatin E (MMAE)組成，是首個(gè)靶向?qū)嶓w瘤Nectin-4的ADC藥物，主要針對(duì)膀胱癌。

       圖片源自公司官網(wǎng)

       去年的I期臨床早期數(shù)據(jù)表明客觀應(yīng)答率為53%，受試患者大多經(jīng)過化療，近一半還接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療。除了單一療法的研究外，還開展了enfortumab vedotin與檢查點(diǎn)抑制劑藥物合用治療卵巢和非小細(xì)胞肺癌的臨床研究。未來enfortumab vedotin還將擴(kuò)展適應(yīng)癥用于更多難治性癌癥的治療。

       當(dāng)然，突破性療法認(rèn)定并不代表enfortumab vedotin一定會(huì)得到FDA的批準(zhǔn)，但是FDA會(huì)對(duì)授予相應(yīng)資格的藥物加速批準(zhǔn)和更多政策支持。上周，F(xiàn)DA授予Astellas與輝瑞共同開發(fā)的創(chuàng)新藥XTANDI優(yōu)先審評(píng)資格，授予Boehringer Ingelheim公司新藥nintedanib快速通道資格。

       FDA的特殊審批

       圖解快速通道、優(yōu)先審評(píng)、加速批準(zhǔn)和突破性療法

       快速、優(yōu)先、突破，如此多的審評(píng)模式有沒有眼花繚亂？其實(shí)這些都是FDA為加快新藥審評(píng)設(shè)立的特別通道，共有四條，分別是快速通道(Fast Track)、優(yōu)先審評(píng)(Priority Review)、加速批準(zhǔn)(Accelerated Approval)和突破性療法(Breakthrough Therapies)，借此機(jī)會(huì)整理如下。

       快速通道(Fast Track)

       FDA定義：快速通道是指對(duì)治療嚴(yán)重疾病和填補(bǔ)尚未滿足醫(yī)療需求藥物的一種加快審查的方式，其目的是使患者盡早獲得重要新藥?？焖偻ǖ酪芍扑幑局鲃?dòng)申請(qǐng)，可以在藥物研發(fā)的任一階段提出。FDA將通過判斷藥物是否符合要求在60天內(nèi)給出答復(fù)。

       嚴(yán)重疾病既包括像艾滋病、阿爾茨海默病、心力衰竭和癌癥這類危害患者生命和日常生活的病癥，還包括癲癇、抑郁、糖尿病這類如果不及時(shí)治療會(huì)嚴(yán)重惡化的病癥。填補(bǔ)未滿足的醫(yī)療需求是指某一疾病領(lǐng)域尚無治療方法或者待審查的藥物優(yōu)于現(xiàn)有療法。

       具體包括：

       1. 表現(xiàn)出卓越的藥效

       2. 比現(xiàn)有療法副作用小

       3. 改善嚴(yán)重疾病的診斷

       4. 降低現(xiàn)行療法的臨床顯著**

       5. 有能力解決新興或可預(yù)期的公共健康需求

       獲得快速通道資格的藥物將會(huì)和FDA審評(píng)專家有更多的交流，只做需要做的實(shí)驗(yàn)且保證藥物有足夠的數(shù)據(jù)支持，少走彎路；遇到問題可以與專家溝通迅速解決，使得藥物盡快審批通過。如果符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，則可獲得加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審評(píng)的資格；另外還包括滾動(dòng)審查，可以分階段提交申報(bào)材料供FDA審查，而不需要一次性遞交全部材料。

       優(yōu)先審評(píng)(Priority Review)

       1992年，根據(jù)《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案》(PDUFA)，F(xiàn)DA為了縮短藥物審查時(shí)間，設(shè)立兩級(jí)審評(píng)制度——標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)(周期10個(gè)月)和優(yōu)先審評(píng)(周期6個(gè)月)。

       FDA定義：優(yōu)先審評(píng)是指對(duì)那些與疾病現(xiàn)行療法相比在治療、診斷或預(yù)防方面有顯著改善的藥物申報(bào)，給予優(yōu)先評(píng)審。其中顯著改善是指在藥效，副作用和患者依從性方面的更優(yōu)表現(xiàn)。FDA將在制藥公司提交相關(guān)材料后的60天內(nèi)給出是否給予優(yōu)先審評(píng)資格的答復(fù)。獲得優(yōu)先審評(píng)資格并不會(huì)降低對(duì)該新藥的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)要求，也不會(huì)加速其臨床試驗(yàn)。

       加速批準(zhǔn)(Accelerated Approval)

       新藥研發(fā)中，以臨床獲益(clinical benefit)來評(píng)價(jià)藥物，有時(shí)可能需要很長(zhǎng)時(shí)間。FDA于1992年制訂了加速批準(zhǔn)政策，允許用于未滿足醫(yī)療需求的嚴(yán)重疾病藥物，其臨床試驗(yàn)可以利用替代終點(diǎn)(surrogate endpoint)來加快審批。隨后2012年的《食品和藥物管理安全創(chuàng)新法案》(FDASIA)進(jìn)一步允許以中期臨床終點(diǎn)(intermediate clinical endpoint)來加速批準(zhǔn)。

       用于加速審批的替代終點(diǎn)可以是實(shí)驗(yàn)室分析、放射成像、病理研究等任何一個(gè)可以預(yù)測(cè)臨床獲益的指標(biāo)。中期臨床終點(diǎn)是通過對(duì)某種臨床效果進(jìn)行量化，可以用來預(yù)測(cè)藥物臨床獲益，如改善不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病率和死亡率等。無論是替代終點(diǎn)還是中期臨床終點(diǎn)，其相關(guān)研究都必須科學(xué)合理。以抗腫瘤藥物為例，F(xiàn)DA可以根據(jù)臨床患者腫瘤的縮小程度來批準(zhǔn)藥物，而不用等待拿到總生存期數(shù)據(jù)。制藥公司在藥物上市后要繼續(xù)進(jìn)行臨床驗(yàn)證，F(xiàn)DA根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果選擇維持審批、增加相應(yīng)藥物標(biāo)簽或者撤回藥物。設(shè)定替代終點(diǎn)或中期臨床終點(diǎn)可以大大節(jié)省藥物審批時(shí)間，這也是引入加速批準(zhǔn)通道的意義。

       突破性療法(Breakthrough Therapies)

       FDA定義：突破性療法是對(duì)那些具有良好初期臨床數(shù)據(jù)并可能在重要臨床終點(diǎn)上比現(xiàn)有療法有實(shí)質(zhì)性改善的藥物，加快開發(fā)和審批。其中實(shí)質(zhì)性改善既有像療效持續(xù)時(shí)間這樣量的要求，還包括臨床結(jié)果是否有質(zhì)的改善。簡(jiǎn)而言之，初期的臨床數(shù)據(jù)應(yīng)凸顯該藥物明顯的優(yōu)勢(shì)。

       重要臨床終點(diǎn)包括不可逆轉(zhuǎn)發(fā)病率和死亡率這樣的量化指標(biāo)，或者疾病的癥狀改善。也可以是對(duì)兩者的影響：

       1. 達(dá)到已有的替代終點(diǎn)

       2. 達(dá)到替代終點(diǎn)或者中期臨床終點(diǎn)，預(yù)測(cè)藥物臨床獲益(與加速批準(zhǔn)類似)

       3. 藥效標(biāo)記物的改善雖然沒有達(dá)到替代終點(diǎn)，但是足以證明新藥的臨床獲益

       4. 與現(xiàn)有療法效用一致，但安全性顯著提升

       突破性療法一般由制藥公司提出申請(qǐng)，F(xiàn)DA也可以根據(jù)藥物初期臨床結(jié)果和從促進(jìn)項(xiàng)目推進(jìn)角度考慮，建議公司遞交相關(guān)申請(qǐng)。通常突破性療法的申請(qǐng)不會(huì)晚于二期臨床結(jié)束，F(xiàn)DA會(huì)在60天內(nèi)給出答復(fù)。藥物一旦獲得突破性療法認(rèn)定，將獲得所有快速批準(zhǔn)的政策優(yōu)惠，同時(shí)從一期臨床開始就會(huì)獲得FDA更高級(jí)別審評(píng)團(tuán)隊(duì)的強(qiáng)化指導(dǎo)。

       去年年末，CFDA也發(fā)布了鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見稿，我國的藥品特別審批又邁進(jìn)了一步。對(duì)具有特殊臨床價(jià)值的新藥加快審批，可以盡早對(duì)亟需新藥的臨床患者提供醫(yī)療服務(wù)，還能提高新藥研發(fā)企業(yè)的積極性，更好的助力我國新藥發(fā)展。

       參考文章：

       U.S. Food & Drug Administration.

       FDA hands a ‘breakthrough’ designation to Seattle Genetics’ pivotal-stage cancer drug enfortumab

點(diǎn)擊下圖，即刻登記觀展！