這是一位科學家的成功故事——他讓一種能挽救患者生命的藥物“起死回生”。傳奇經(jīng)歷的背后，是他對科學純粹的奉獻**和對生命的熱忱。

       John Hood博士是Impact Biomedicines首席執(zhí)行官，該公司于2016年秋季創(chuàng)立，首輪融資2200萬美元，最近以70億美元被Celgene收購。Celgene對Impact的新藥fedratinib非常感興趣，這是一種高度選擇性的口服小分子JAK2激酶抑制劑，已被證實有望成為骨髓纖維化血液癌的潛在治療藥物。

       Fedratinib是Hood博士在TargeGen公司工作期間共同發(fā)現(xiàn)的。2010年，TargeGen把該產(chǎn)品出售給了Sanofi。然而，因臨床試驗期間發(fā)現(xiàn)了韋尼克腦?。╓E），美國FDA要求臨床試驗暫緩進行，于是Sanofi終止了對fedratinib的開發(fā)。WE是一種維生素B1缺乏的急性神經(jīng)病癥。

       事實上，在臨床試驗期間，這種藥物讓很多患者受益。在醫(yī)生和患者的敦促下，Hood博士辭去工作，投入自己的資金，重新獲得了該藥物的許可。他也不負眾望地讓這款曾被擱置的新藥“起死回生”——2017年8月，F(xiàn)DA取消了對fedratinib的臨床限制。

       近日，藥明康德戰(zhàn)略計劃資深顧問Rich Soll博士與Hood博士進行了一場專訪。值得一提的是，Rich Soll博士曾在TargeGen與Hood博士有多年的同事之誼。下面就讓我們士一起走近Hood博士，來了解他跌宕起伏的故事，以及他公司名稱Impact的來由。

       Q：首先，我們來聊聊JAK2抑制劑。您能簡單描述一下它的進化史和臨床試驗的進展嗎？

       John Hood博士：正如您所知，fedratinib是激酶JAK2的高度選擇性抑制劑。JAK家族對身體的許多不同功能都很重要。JAK2對于驅(qū)動干細胞變成紅血球和血小板非常重要，當它發(fā)生突變時，它會驅(qū)動許多骨髓增生性腫瘤（MPNs），如真性紅細胞增多癥，原發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化。其中，最嚴重的預后是中高度風險性骨髓纖維化，這種疾病的患者一般在確診后只有2-3年的生存期。大約一半的骨髓纖維化患者JAK2（JAK V617F）中有單一突變，另有40％的突變是MPL或CALR，從而導致JAK2的激活。在任何一種情況下，JAK2激活都會造成疾病，因此抑制JAK2能夠治療疾病。

       ▲骨髓增生性腫瘤（MPN）的特征是JAK2，MPL或CALR的突變。如圖所示，JAK2的突變激活是MPN疾病的主要驅(qū)動因素（圖片來源：Impact Biomedicines官方網(wǎng)站）

       Q：Fedratinib的獨特之處是什么？您在該藥物的發(fā)現(xiàn)方面扮演了什么角色？

       John Hood博士：Fedratinib在所有基于臨床選擇而被評估的抑制劑中，對JAK2的選擇性是的，這很重要。因為其他JAKS調(diào)節(jié)免疫功能，因此抑制可能導致免疫抑制和血小板減少癥——血小板生成減少導致出血。蛋白激酶掃描進一步增強了它的選擇性，flt3被確認為唯一能被顯著抑制的其他蛋白激酶。

       該化合物本身在TargeGen發(fā)現(xiàn)。這里我們還有另外一個故事。TargeGen是圣地亞哥的一家生物技術公司，成立于2001年。我領導了大部分生物學項目，其中包括JAK2抑制劑項目。

       Q：您讓人們支持fedratinib的策略是什么？

       John Hood博士：早期階段，我們與關鍵意見領袖（KOLs）密切接觸，聽取他們的意見，以幫助設計臨床試驗，并且我們也與KOLs在臨床前進行了合作。關于fedratinib的研究論文由梅奧診所（Mayo Clinic）的Ayalew Tefferi博士、Gary Gilliland博士、以及Catriona Jamieson醫(yī)生編寫。所以，我們有很多人在患者之前就接觸過這種分子。在研究進程中，我有機會獲得大量與KOLs合作的第一手經(jīng)驗，能夠設計臨床方案，并與他們一起做進一步的方案拓展。同時，我們是一家有風險投資支持的公司，所以我們非常有興趣與其他公司建立合作，幫助我們開發(fā)分子。最終，我們在2008年與Sanofi訂立了一份口頭協(xié)議來開發(fā)這種分子。他們將收購TargeGen以獲得該化合物。

       Q：這項臨床試驗是如何進行的？

       John Hood博士：這種分子在臨床試驗中確實表現(xiàn)得很好；它不像已經(jīng)試驗的其它分子那樣會產(chǎn)生免疫抑制或血小板減少癥，所以總體上安全性相當好。此外，它具有的初次緩解率，即脾 臟尺寸減小，這已經(jīng)在骨髓纖維化患者試驗中得到觀察。更令人印象深刻的是Jakarta2期試驗，該試驗證明了fedratinib對唯一獲批的ruxolitinib療法產(chǎn)生耐藥的患者具有活性，緩解率在50-60％之間。Ruxolitinib在三個不同試驗中的主要緩解率約為32％，而fedratinib的緩解率幾乎是該獲批療法的兩倍。所以這些緩解率對于患者來說是具有深遠意義的。

       Q：雖然這種藥物已經(jīng)在許多患者中被證明是成功的，但它遇到了困難。您能給我們介紹下嗎？

       John Hood博士：2013年，一名法國患者在服用該藥物數(shù)周后，出現(xiàn)了一種被稱為WE的病癥。任何時候，出現(xiàn)與研究藥物相關的副作用，都是非?？膳碌摹，F(xiàn)實情況是，這是一種維生素B1缺乏癥，導致腦腫脹，混沌和行走困難。患者通過補充維生素B1（硫胺素）可以預防、治療和逆轉(zhuǎn)病癥。WE大約發(fā)生在1.2％的普通人群中，而其在fedratinib的試驗中發(fā)生的次數(shù)要少得多。

       但在這個病例發(fā)現(xiàn)時，已經(jīng)有近1000名患者接受了該藥物的治療。Sanofi回顧性分析了臨床資料，并確定了8例有WE神經(jīng)癥狀的患者。美國FDA隨即宣布該臨床試驗暫緩進行，并提出相關建議，但Sanofi決定終止對fedratnib的進一步開發(fā)。Sanofi收集了160名患者的硫胺素數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)這些數(shù)據(jù)是正常的。毋庸置疑，持續(xù)接受fedratinib成功治療的患者不得不放棄該藥物，重回標準療法。結果，大多數(shù)患者的治療以失敗而告終。

       Q：接下來發(fā)生了什么？

       John Hood博士：患者試圖找回fedratinib，因為他們都幾乎奄奄一息，因而他們努力探尋能夠讓他們得到該藥物的突破口。因為我在1期臨床試驗中發(fā)揮了重要作用，因而醫(yī)生及患者直接找到了我。這些患者和醫(yī)生的最初要求是充分利用現(xiàn)有藥物的有限供應；但不幸的是，我的這項努力沒有取得成功。

       包括Moshe Talpaz先生，Claire Harrison女士和Catriona Jamieson女士在內(nèi)的許多醫(yī)生都敦促我繼續(xù)努力。對我而言，這個決定性的時刻來自圣地亞哥患者Theresa女士，我通過她的醫(yī)生Catriona Jamieson女士認識她。Theresa女士接受了fedratinib五年半的治療，發(fā)現(xiàn)她的骨髓纖維化從3級（嚴重程度以0-4級評估，3級為非常嚴重）一路降低到0級；她的脾 臟大小完全正常。只要她服用該藥物，就能過正常的生活，沒有疾病癥狀。但不久后，因為沒有這種藥物，她就開始發(fā)病，ruxolitinib的治療對她沒有效果。我們竭盡全力去獲取fedratinib，但不幸的是，沒有及時拿到。不久，她去世了。Moshe Taplaz醫(yī)生有11位患者參與了fedratinib的1期和2期臨床試驗，他們都對治療產(chǎn)生臨床緩解，但自藥物被取消后，全部都去世了。

       Q：您如何從Sanofi拿回該藥物，并請FDA解除臨床限制？

       John Hood博士：醫(yī)生們不斷敦促我拿回fedratinib的許可，因為這是一種非常好的藥物，對很多人都有幫助?；颊咴谕Ｋ幥伴L達5年的治療過程中都有持續(xù)的緩解。不少患者都因為這個疾病而去世，如果他們能夠持續(xù)服用這種藥物，其結果可能會不同。我覺得有義務，實際上是道義上的責任，繼續(xù)為患者提供這種藥物。這是做正確的事。我的妻子也贊同我的決定。

       為了拿回這種藥物，我在2016年3月辭職，自己投入25萬美元。由于特定的商業(yè)考慮，我不得不在120天內(nèi)籌集至少500萬美元。為了這一事業(yè)的成功，我得到了Medicxi（比利時之外）的支持，他們唯一的要求是他們想要投入1500萬美元而不是500萬美元，以便在公司獲得合理的所有權比例。

       我們搜尋了與臨床暫緩相關的試驗數(shù)據(jù)，并得出結論：神經(jīng)系統(tǒng)的結果與藥物無關。我們在2017年向FDA呈報了我們的分析結果，最終得以解除臨床限制，我們也進一步完善了風險緩解措施。FDA表示，2013年的雙盲、設置安慰劑對照的3期臨床試驗緩解率非常高，它的結果足夠用于新藥申請（NDA），目前仍然有效。所以，我們有了一個可以在沒有任何額外臨床研究的情況下提交NDA的藥物，這種藥物具有明確的療效且對患者安全。它不會抑制免疫系統(tǒng)，并且不會損害血小板計數(shù)。

       Q：之后，Impact Biomedicines的業(yè)務迅速發(fā)展，包括與Celgene的合作。那是如何發(fā)生的？

       John Hood博士：正如您所知道的，對于那些能夠迅速上市的藥物會有很多市場需求，所以一旦臨床限制被解除，一些公司對這種產(chǎn)品表現(xiàn)出的高度興趣并不令人驚訝。在我們看來，Celgene是血液學和腫瘤學方面顯而易見的合作伙伴；他們擅長這個領域，并專注于患者。我們六個人的公司在一位銀行家的幫助下，在12月下旬與Celgene就一般條款達成了協(xié)議。就在摩根大通醫(yī)療健康年會（JP Morgan Healthcare Conference，JPM）的前一天，我們簽署了協(xié)議，并在JPM的首日宣布了我們的合作。

       Q：這是一個非常感人、且鼓舞人心的故事。我記得，這個故事后來被迅速傳播開。

       John Hood博士：最初Catriona女士以及其他一些醫(yī)生和患者是在2016年3月底開始聯(lián)系我的，我們于2016年10月結束了融資，所以這總共是7個月的時間。但與Sanofi和TargeGen的談判花費了幾個月的時間，所以我們真正開始是在5月份左右。然后，我在6月份和二十個多個團體進行交談，并在7月或8月左右與Medicxi交流。之后30天內(nèi)，我們簽署了意向書，到10月份，我們有了現(xiàn)金流。

       我也意識到，還有很多擁護者和這個領域的KOL支持這份事業(yè)，他們是Claire Harrison女士，Moshe Talpaz先生，Ann Brazeau女士和Catriona Jamieson女士等等。Catriona女士也成為我們公司的共同創(chuàng)始人。他們在與同事和患者會面時的倡議確實促使該藥物快速被接受。在TargeGen解散之后，事情放緩了。盡管如此，他們依舊對還在實驗室中的這種藥物充滿信心，直到他們在患者身上看到療效。

       我曾以為我們會非常順利地獲得FDA的綠燈放行。然而，CMC（化學、生產(chǎn)、控制）開發(fā)受到限制，要在圣地亞哥找到具有臨床晚期/上市經(jīng)驗的人員也受到限制。于是，我做出的一個決定：去找對這個項目熟悉和有經(jīng)驗的團隊——藥明康德。顯而易見，我們需要Sanofi之外的一個小組進行CMC開發(fā)。而對于一些供應商來說，原材料的獲取需要12到14個月的時間。而藥明康德在不到4個半月的時間里完成了整個項目，都在GMP規(guī)范下完成了整個工藝流程，提前一個月交付69公斤原材料，而不是50公斤，且純度極高。

       Q：感謝您的選擇。事實上，為TargeGen項目完成原始晶體結構的Crelux，現(xiàn)已是藥明康德的子公司了。而您也從科學家轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂泻艽笥绊懥Φ钠髽I(yè)家，能概述一下您的歷史并描述一下影響您事業(yè)的因素嗎？

       John Hood博士：我在德克薩斯州的牧場長大，就讀于公立學校。在德克薩斯A&M大學（Texas A&M University）獲得博士學位之后，我作為博士后研究員與Dave Cheresh博士一起在Scripps研究所工作。我負責創(chuàng)建自己的項目。我為基因遞送項目開發(fā)了相當數(shù)量的化學組成。Scripps研究所是一個相當獨特的地方，因為那里既有偉大的生物學家，又有令人驚嘆的化學部門。基因遞送的研究使TargeGen得以創(chuàng)立。這是一個開拓眼界的地方，并可以把學術項目轉(zhuǎn)化為商業(yè)成果和應用。

       Q：到目前為止，您認為您職業(yè)生涯中最顯著的成就是什么？

       John Hood博士：讓FDA重新認可這種藥物是一個挑戰(zhàn)。它曾被擱置，而我們這樣一個小團體讓FDA重新考慮我們的試驗數(shù)據(jù)并仔細審查。請FDA參與并聆聽我們的報告是我生命中最快樂的時刻。當臨床限制宣布被取消時，我當時的心情就好像是5歲時過圣誕節(jié)。

       Q：這是否是另外一種信心的表示，即激酶抑制劑可超越癌癥或腫瘤學的應用？

       John Hood博士：當然，我認為這是另外一個充滿機遇的領域。事實上，就工作水準和精準醫(yī)藥水平而言，腫瘤學，或是自身免疫疾病領域在許多方面都處于領先地位。

       Q：那么接下來呢？

       John Hood博士：我要確保Celgene的NDA得到受理，所以我在未來幾個月將與他們合作。還有其他一些讓我很興奮的公司，我已經(jīng)有一些想法與他們合作。

       Q：您想對那些正在考慮從事醫(yī)療健康行業(yè)和藥物發(fā)現(xiàn)的年輕人說些什么？

       John Hood博士：沒有什么比你工作的終極目標是拯救生命更有價值的了。我認為，如果你能解決多維難題——藥物PK、安全性、以及投資者——那么你會有機會成就一番大事業(yè)。

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