一勝兩負(fù)要上市，ALKS-5461遭遇RTF伺候

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作者：路人丙來源：美中藥源

2018-04-03

今天愛爾蘭生物技術(shù)公司Alkermes宣布其抗抑郁藥物ALKS-5461的上市申請(qǐng)被FDA給與拒絕提交（RTF）待遇，并要求ALKS做更多療效和生物利用度臨床試驗(yàn)。

今天愛爾蘭生物技術(shù)公司Alkermes宣布其抗抑郁藥物ALKS-5461的上市申請(qǐng)被FDA給與拒絕提交（RTF）待遇，并要求ALKS做更多療效和生物利用度臨床試驗(yàn)。ALKS-5461此前獲得FDA優(yōu)先審批資格，但在前兩個(gè)抑郁三期臨床失敗。2016年第三個(gè)三期臨床FORWARD-5達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。盡管ALKS堅(jiān)信憑這個(gè)唯一陽性結(jié)果可以獲得FDA的恩準(zhǔn)，但多數(shù)業(yè)界人士并不看好這個(gè)藥物的整體數(shù)據(jù)。受今天消息影響ALKS下滑22%。

過去兩年FDA批準(zhǔn)了幾個(gè)有疑問的新藥，加上最近嘗試權(quán)法案剛剛被國會(huì)通過，所以ALKS-5461的上市申請(qǐng)被很多人認(rèn)為是考驗(yàn)FDA立場(chǎng)是否堅(jiān)定的試金石。RTF是比較少見的一種不批準(zhǔn)決定，另一種比較常見的拒絕是通過CRL。上個(gè)月新基的多發(fā)性硬皮癥藥物S1P1拮抗劑Ozanimod收到這種臘八粥party邀請(qǐng)，市值蒸發(fā)數(shù)十億。據(jù)統(tǒng)計(jì)自2001年來FDA共發(fā)出45個(gè)RTF，收到者或傷筋動(dòng)骨、或放棄上市，中值延遲時(shí)間為2年多。所以這個(gè)核心資產(chǎn)遭此待遇對(duì)ALKS絕對(duì)是個(gè)沉重打擊。ALKS還有一個(gè)精分藥物ALKS3831和一個(gè)IL2選擇性激動(dòng)劑，但比NKTR214落后較多。

抑郁是現(xiàn)在世界主要醫(yī)療負(fù)擔(dān)之一，但因機(jī)理復(fù)雜進(jìn)展緩慢。多數(shù)大藥廠已經(jīng)撤出這個(gè)領(lǐng)域，最近終止中樞藥物研發(fā)的大藥廠是輝瑞。去年生物技術(shù)公司Sage利用其別孕烯醇酮平臺(tái)找到兩個(gè)抗抑郁藥物，其中SAGE-547在產(chǎn)后抑郁三期臨床達(dá)到終點(diǎn)，有望近期上市。另一個(gè)SAGE-217則在更大的重度抑郁二期臨床顯示療效。另一個(gè)比較有希望的是老藥氯胺酮今年有幾個(gè)三期臨床試驗(yàn)可能揭曉。最近幾年的一個(gè)主要新機(jī)理是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，但隨著羅氏bitopertin的失敗已經(jīng)沒什么人從事這個(gè)行當(dāng)。

一天一次口服的ALKS5461是丁丙諾啡和Samidorphan（ALKS 33）的固定組分復(fù)方（FDC）組合。前者是阿片受體kappa亞型拮抗劑，但有mu亞型激動(dòng)劑活性，所以有成癮風(fēng)險(xiǎn)。Samidorphan則是mu亞型拮抗劑，所以理論上可以抵消丁丙諾啡的激動(dòng)劑功能，凈結(jié)果是抑制kappa亞型。臨床試驗(yàn)也確實(shí)表明，每天服用一次ALKS 5461，不會(huì)引起上癮。但是這個(gè)復(fù)方的療效卻比較平庸，三個(gè)三期一勝兩負(fù)說明即使療效真實(shí)存在也不明顯。ALKS3831是同一個(gè)思路，這是一個(gè)選擇性的阿片受體拮抗劑與奧氮平的復(fù)方組合。設(shè)計(jì)思想是保留奧氮平的療效，但控制其增加體重副作用。這個(gè)藥的三期臨床今年也會(huì)出結(jié)果。

新機(jī)理藥物的風(fēng)險(xiǎn)令所有人聞風(fēng)喪膽，所以開發(fā)FDC一直是規(guī)避這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)策略，想法是這些已知藥物的**、藥代、療效都比較清楚，所以不確定性相對(duì)較低。當(dāng)然有很成功的FDC如HIV、HCV的雞尾酒療法、合成致死，降脂藥Vytorin、心衰藥物Entresto等，但這些都是通過附加組分?jǐn)U大一個(gè)已知機(jī)理的治療效果，如Vytorin是兩個(gè)降脂藥的組合。用新增組分消除一個(gè)已知藥物的副作用或?qū)ふ倚鹿δ軇t成功率小得多。曾經(jīng)有一個(gè)專門用FDC尋找新適應(yīng)癥的公司叫CombinatoRx，現(xiàn)在已經(jīng)成為仿制藥公司。默沙東曾有一個(gè)設(shè)計(jì)思路類似的FDC叫Tredaptive（煙酸和前列腺素受體拮抗劑Laropiprant的復(fù)方，后者用于控制煙酸皮膚瘙癢的副作用），結(jié)果2013年在一個(gè)大型的三期臨床實(shí)驗(yàn)和他汀類藥物相比不僅沒有任何優(yōu)勢(shì)，還增加了不良反應(yīng)?？挂钟羲幬颋DC用于減肥雖然上市了兩個(gè)藥物（Contrave 和Qysmia），但銷售都很差。昨天禮來研發(fā)換帥，新主帥的一個(gè)主要思想是多嘗試新機(jī)理藥物，遠(yuǎn)離療效微弱的雞肋藥物。To taste the sweet, go face the pain。要遠(yuǎn)離RTF做好吃苦的準(zhǔn)備。

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