本文精選了2017年Roche、Merck等制藥巨頭遞交的新型化合物專利申請(qǐng)，涉及抗癌、老年癡呆、抗病毒等領(lǐng)域。目前這些化合物還處于早期研發(fā)階段，至于能否真正成為新的藥物，還需要看進(jìn)一步的研究。但是，其新穎的結(jié)構(gòu)以及作用機(jī)制，對(duì)我們有很大的參考價(jià)值。

       Merck：新型抗癌化合物專利

       圖1 Merck ATR抑制劑專利化合物

       癌癥是生命健康的重大威脅，至今仍未完全克服。癌癥的本質(zhì)是機(jī)體組織在內(nèi)外致癌因素作用下發(fā)生的惡性增殖，因而抑制癌細(xì)胞的惡性增殖是治療癌癥的根本。細(xì)胞增殖分為G1期、S期、G2期和M期，整個(gè)過(guò)程由三個(gè)細(xì)胞分裂“檢驗(yàn)點(diǎn)”（CheckPoints）調(diào)控：G1期檢驗(yàn)點(diǎn)、G2/M 檢驗(yàn)點(diǎn)以及紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)，只有經(jīng)過(guò)“檢驗(yàn)點(diǎn)”的“核查”，分裂才能順利進(jìn)行，如果中途出現(xiàn)錯(cuò)誤，細(xì)胞分裂要么等待DNA修復(fù)完成，要么則停止分裂進(jìn)程，因此DNA損傷修復(fù)是細(xì)胞分裂過(guò)程的重要保障。

       ATR與DNA損傷的探測(cè)以及修復(fù)過(guò)程密切相關(guān)。當(dāng)DNA復(fù)制受到內(nèi)外因素的影響而導(dǎo)致復(fù)制叉停滯，大量累積的單鏈DNA激活A(yù)TR，活化后的ATR磷酸化Checkpoint Kinase 1，進(jìn)而引起細(xì)胞周期的暫?；蛲Ｖ?，由于癌細(xì)胞的頻繁增殖，其發(fā)生DNA損傷的概率也更高，同時(shí)在化療藥物以及電離輻射的治療下，也會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞分裂時(shí)DNA的損傷，通過(guò)抑制ATR蛋白的活性，進(jìn)而阻止癌細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)，從而達(dá)到治療癌癥的目的。

       圖1描述了一種新型高效的ATR抑制劑，具有良好的藥理學(xué)特性，該專利申請(qǐng)者一共合成了93個(gè)通式化合物，其中具有代表性的6個(gè)化合物表現(xiàn)出非常好的抑制活性，尤其是A1、A6以及A15。

       備注：ATR，Ataxia telangiectasia and Rad3 related.

       Merck：新型Toll like receptor 7/8 拮抗劑專利

       圖2 Merck新型Toll like receptor 7/8 拮抗劑專利

       Toll-like受體在細(xì)胞病原體識(shí)別中具有重要作用，在人類基因組中，Toll-like受體有10種，分別在炎癥反應(yīng)、自身免疫疾病、癌癥、感染中發(fā)揮作用。Toll-like受體主要表達(dá)在防衛(wèi)性細(xì)胞中，如巨噬細(xì)胞、自殺傷細(xì)胞等，能夠識(shí)別從病原微生物釋放出來(lái)的分子，如病毒的DNA或RNA，當(dāng)這些分子被Toll-like受體識(shí)別后，會(huì)刺激免疫系統(tǒng)釋放干擾素。

       不同的Toll-like受體結(jié)合位置不一樣，有些在細(xì)胞表面，有些則在細(xì)胞內(nèi)，例如TLR-4主要在細(xì)胞表面識(shí)別，而TLR3,7,8以及9則是在細(xì)胞內(nèi)識(shí)別入侵微生物所產(chǎn)生的核酸，如TLR 7 和 8可以被病毒的單鏈RNA激活，其中，TLR7和自身免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）有密切關(guān)系，而TLR8則和癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等有關(guān)。

       對(duì)于Toll-like受體激動(dòng)劑的研究大多數(shù)都在臨床試驗(yàn)階段失敗了，該專利涉及的化合物為TLR7/8受體的雙重拮抗劑（圖3），主要用于治療或者預(yù)防因TLR7/8失調(diào)產(chǎn)生的疾病，如自免疫失調(diào)、炎癥以及感染等。

       Gilead Sciences：新型法尼醇受體激動(dòng)專利

       圖3 Gilead Sciences 新型FXR激動(dòng)劑

       在肝 臟中，F(xiàn)XR的活化調(diào)控膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)以及糖、脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)。研究表明，鵝去氧膽酸是FXR的內(nèi)源性配體，激活FXR引起膽汁酸結(jié)合蛋白以及FGF19（纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子）表達(dá)水平的升高，F(xiàn)GF19分泌進(jìn)入門靜脈循環(huán)，隨后在肝 臟中與FGFR4受體結(jié)合，活化MAPK信號(hào)通路，進(jìn)而引起CYP7A1（膽固醇7α羥化酶）表達(dá)的下調(diào)，另外，通過(guò)誘導(dǎo)SHP（小異源二聚體伴侶分子）下調(diào)CYP7A1的表達(dá)，通過(guò)這兩條途徑，可減少膽汁酸的合成。

       另外，F(xiàn)XR還可以調(diào)節(jié)膽汁酸解毒相關(guān)酶的表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸的泌出，抑制膽汁酸的合成和肝細(xì)胞對(duì)其的吸收。FXR還能調(diào)控甘油三酯代謝以及脂肪再生，活化FXR后抑制SREBP-1c的活性，而后者則是脂肪再生酶系的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

       因此，F(xiàn)XR是一個(gè)潛在的肝病及代謝類疾病的作用靶點(diǎn)，如膽汁淤積相關(guān)疾病和非酒精性脂肪肝炎（NASH），2型糖尿病等。由于其在脂肪代謝過(guò)程中的重要作用，還可用于血脂異常的治療。

       該專利申請(qǐng)人一共合成11個(gè)通式化合物（圖3），具有代表性的4個(gè)化合物表現(xiàn)出良好的活性。

       Roche：阿爾茨海默氏癥新型化合物

       圖4 Roche阿爾茨海默氏癥新型化合物

       阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失認(rèn)、等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，俗稱老年癡呆癥，單在美國(guó)就有近500萬(wàn)患者。隨著我國(guó)人口老齡化的進(jìn)程，阿爾茨海默病將會(huì)成為公共健康的重大威脅。

       然而直到今天，其發(fā)病機(jī)理仍未了解清楚，不過(guò)有研究表明，阿爾茨海默病和腦部“老年斑”以及大腦皮層和皮層下神經(jīng)纖維纏結(jié)有密切關(guān)系。腦部“老年斑”是β淀粉樣蛋白斑塊造成的，該蛋白被認(rèn)為是一種神經(jīng)毒劑，它是由Aβ42蛋白形成，而Aβ42蛋白則是淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）經(jīng)由β-分泌酶和γ-分泌酶有序切斷產(chǎn)生，因此β-分泌酶和γ-分泌酶是抑制β淀粉樣蛋白斑塊形成的靶點(diǎn)。

       該專利描述了一類可以抑制γ-分泌酶的化合物（圖4），其中比較有代表性的幾個(gè)化合物在體外測(cè)試中展現(xiàn)出了優(yōu)良的活性。

       Hetero Laboratories Limited.：白樺脂酸衍生物類抗病毒化合物

       圖5 印度熙德隆制藥HIV成熟抑制劑專利

       據(jù)估計(jì)，2016年全球約有3.6億人感染艾滋病毒，目前對(duì)于艾滋病的治療手段主要是用核苷類以及非核苷類抗病毒 藥物，但容易產(chǎn)生耐藥性，因此就需要不斷開(kāi)發(fā)新的抗病毒 藥物或采用復(fù)方制劑（也稱為雞尾酒療法）。白樺脂酸是人們從白樺樹(shù)皮、酸棗仁等植物中提取分離的一種具有抗HIV作用的化合物，主要通過(guò)抑制病毒的“成熟”過(guò)程，從而達(dá)到抗病毒作用。

       印度熙德隆制藥通過(guò)對(duì)白樺脂酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到了一系列具有明顯抗HIV作用的化合物（圖5），專利中描述的化合物2在血漿結(jié)合測(cè)試中，IC50值在10 nm以內(nèi)，具有明顯的抑制病毒復(fù)制作用。

       總 結(jié)

       癌癥、阿爾茨海默病、艾滋病等目前還未完全被人類克服，開(kāi)發(fā)新的藥物和治療手段迫在眉睫。而對(duì)處于起步階段的中國(guó)一類新藥研發(fā)事業(yè)來(lái)講，跟進(jìn)和參考國(guó)外大型制藥公司的研發(fā)進(jìn)展，具有重要意義，從學(xué)習(xí)到自我創(chuàng)新，不失為一種成長(zhǎng)的捷徑！

       參考來(lái)源：

       1. Andrs, M.; Korabecny, J.; Nepovimova, E.; Jun, D.; Hodny, Z.; Moravcova, S.; Hanzlikova, H.; Kuca, K. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2014, 14 (10),805?811；

       2. Armstrong, L. E.; Guo, G. L. Current Pharmacology Reports 2017, 3 (2), 92?100

       3. Patil, S. A.; Patil, S. A.; Patil, R.; Hashizume, R. Mini-Rev. Med. Chem. 2016, 19, 309.

       4. Bursavich, M. G.; Harrison, B. A.; Blain, J. F. Gamma Secretase Modulators: New Alzheimer’s Drugs on the Horizon? Journal of Medicinal Chemistry 2016, 59, (16), 7389?7409.

       5. Celletti, F.; Sherman, G.; Mazanderani, A. H. Curr. Opin. HIV AIDS 2017, 12, 112.

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