自Genentech誕生以來(lái)的數(shù)十年間，生物醫(yī)藥行業(yè)出現(xiàn)了無(wú)數(shù)的新技術(shù)，無(wú)數(shù)的新公司。其中很多技術(shù)從誕生之初就號(hào)稱是媲美重組DNA的革命性新突破，比如基因療法，比如基因測(cè)序技術(shù)，基因編輯，RNA干擾。但時(shí)至今日，依然沒(méi)有任何一項(xiàng)技術(shù)能夠?qū)︶t(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生革命性的變革。

       Moderna Therapeutics的mRNA療法也同樣是號(hào)稱能夠改變世界的新技術(shù)。但這家公司一直很神秘，直到最近幾年前外界對(duì)Moderna的了解都很少。Moderna已融資超過(guò)20億美金，估值75億，但問(wèn)題在于公司的產(chǎn)品線能否支撐如此高的估值？mRNA療法究竟能不能成為制藥行業(yè)的下一個(gè)突破口？本篇文章將為你揭開這家生物技術(shù)領(lǐng)域獨(dú)角獸的神秘面紗。

       mRNA的奇遇

       Derrick Rossi并不喜歡巴黎，在巴黎一年半的時(shí)間里他經(jīng)常參加派對(duì)，夜夜歡歌，幾乎沒(méi)有睡過(guò)一個(gè)完整的覺(jué)，這樣放縱的生活大概并不是他想要的。

       Rossi在加拿大的多倫多大學(xué)讀完本科和碩士之后前往巴黎留學(xué)，但在巴黎待了一年多之后，他開始意識(shí)到這似乎并不是一個(gè)正確的決定。離開巴黎之后Rossi在德克薩斯州待了一陣子，之后去了芬蘭的赫爾辛基大學(xué)讀博士。

       或許在外人看來(lái)這樣的求學(xué)經(jīng)歷實(shí)在是有些折騰，但Rossi并不這么想，這種復(fù)雜的背景使他能夠接觸多個(gè)研究領(lǐng)域，也為將來(lái)的獨(dú)立科研之路打下了很堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

       但直到Rossi畢業(yè)之前，他都一直沒(méi)做過(guò)干細(xì)胞領(lǐng)域的研究，只是偶爾在讀文獻(xiàn)的過(guò)程中會(huì)感覺(jué)到，干細(xì)胞的時(shí)代似乎已經(jīng)來(lái)臨了。而且隨著研究越來(lái)越深入，抗衰老已經(jīng)不再被認(rèn)定為是一門偽科學(xué)。

       Rossi當(dāng)時(shí)有種預(yù)感，似乎干細(xì)胞和衰老之間會(huì)存在著某種很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，于是在博士畢業(yè)之后，Rossi前往斯坦福大學(xué)進(jìn)行干細(xì)胞和衰老領(lǐng)域的研究。

       Rossi很喜歡波士頓，經(jīng)常會(huì)騎著自行車在市區(qū)游蕩。2007年，也就是Rossi成為哈佛醫(yī)學(xué)院助理教授的半年以后，他終于有了自己的實(shí)驗(yàn)室。Rossi當(dāng)時(shí)的主要研究方向是造血干細(xì)胞，但在有了自己的實(shí)驗(yàn)室之后，他開始希望做一點(diǎn)其他的，比較有意思的研究。

       之所以有這樣的想法，是因?yàn)镽ossi之前讀過(guò)一篇日本科學(xué)家山中伸彌發(fā)表的一項(xiàng)足以震驚世界的研究論文?？赡芎芏嗳艘呀?jīng)對(duì)山中伸彌當(dāng)時(shí)所做的工作非常熟悉了。山中伸彌是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)的主要?jiǎng)?chuàng)始人之一。

       在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞出現(xiàn)之前，干細(xì)胞的研究一直非常依賴胚胎干細(xì)胞。而胚胎干細(xì)胞來(lái)源于廢棄的胚胎，因此這些研究也存在著無(wú)數(shù)的倫理問(wèn)題。

       但山中伸彌的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)完美避開了這一問(wèn)題。最初山中伸彌團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)慢病毒載體將Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4這四種轉(zhuǎn)錄因子基因轉(zhuǎn)入成體細(xì)胞，能夠?qū)⒊审w細(xì)胞轉(zhuǎn)化為類似于胚胎干細(xì)胞的多能干細(xì)胞 (iPS細(xì)胞)。這是一項(xiàng)極具里程碑意義的研究，山中伸彌也因此獲得了2012年的諾貝爾獎(jiǎng)。

       但Rossi覺(jué)得，雖然iPS技術(shù)對(duì)于基礎(chǔ)科研極端重要，但如果將iPS技術(shù)應(yīng)用于疾病治療領(lǐng)域的話，該技術(shù)仍然會(huì)存在很多缺陷。比如山中伸彌使用DNA病毒作為基因載體來(lái)誘導(dǎo)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而DNA病毒其實(shí)有可能會(huì)誘發(fā)細(xì)胞基因組產(chǎn)生意想不到的突變。

       雖然慢病毒相比某些類型的逆轉(zhuǎn)錄病毒會(huì)更加安全，但Rossi的擔(dān)心也不能說(shuō)完全沒(méi)有道理。這其實(shí)正是當(dāng)年險(xiǎn)些摧毀基因療法領(lǐng)域的主要原因之一，具體內(nèi)容可以參考筆者之前關(guān)于基因療法的文章?；虔煼ㄈ绻x擇某些類型的病毒作為載體，確實(shí)能夠?qū)е轮旅母弊饔?，或者誘發(fā)患者產(chǎn)生白血病。

       因此Rossi覺(jué)得，如果對(duì)山中伸彌的技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，不使用病毒載體導(dǎo)入基因，或許就能夠避免產(chǎn)生這些問(wèn)題。Rossi的解決方法聽起來(lái)其實(shí)非常簡(jiǎn)單，那就是使用mRNA做為遺傳物質(zhì)來(lái)表達(dá)這些轉(zhuǎn)錄因子。與DNA病毒不同，mRNA并不會(huì)整合進(jìn)入靶細(xì)胞的基因組，因此也就不會(huì)存在誘發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

       一年半以后，Rossi實(shí)驗(yàn)室的博后Luigi Warren終于完成了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究。Rossi相信這一研究成果必將會(huì)在學(xué)術(shù)領(lǐng)域引起不小的震蕩，但他并不愿意只發(fā)表完學(xué)術(shù)文章就結(jié)束這一課題，而是希望能夠同時(shí)將這項(xiàng)研究成果進(jìn)行商業(yè)化。

       但作為哈佛的一名資歷尚淺的助理教授，他并沒(méi)有足夠的社會(huì)資源能支撐他完成這件事，而且他之前也沒(méi)有創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗(yàn)，Rossi實(shí)在不知所謂的商業(yè)化要如何進(jìn)行。因此他找到了他的同事Tim Springer，希望能得到Springer的一些建議。

       Springer曾有過(guò)一些學(xué)術(shù)成果轉(zhuǎn)化的經(jīng)驗(yàn)，而且他本人也覺(jué)得Rossi的這項(xiàng)研究確實(shí)很了不起。于是Springer決定為Rossi引薦一個(gè)人：Robert Langer。

       這大概是無(wú)數(shù)的年輕科學(xué)家最夢(mèng)寐以求的事情了吧，因?yàn)椴ㄊ款D一直流傳著這樣一句話，如果你想創(chuàng)立一家生物技術(shù)公司的話，你必須得先見一見Robert Langer。

       Moderna的誕生

       Langer是一名很成功的科學(xué)家，曾經(jīng)發(fā)表過(guò)1000多篇學(xué)術(shù)論文，申請(qǐng)過(guò)超過(guò)800項(xiàng)專利。Langer的電子郵箱中也滿是來(lái)自全球年輕科學(xué)家的郵件。這其實(shí)是因?yàn)長(zhǎng)anger曾經(jīng)成立過(guò)20多家公司，公司的業(yè)務(wù)從抗腫瘤藥物的遞送系統(tǒng)，到給頭發(fā)定型的發(fā)膠，可以說(shuō)是包羅萬(wàn)象。這些年輕的科學(xué)家希望能從Langer這里獲得一些創(chuàng)業(yè)的指導(dǎo)和建議。

       Langer每天的日程排的非常滿，他非常的忙碌，從洗手間來(lái)回的時(shí)間他可以用手機(jī)回復(fù)七封郵件。因此大多數(shù)人能預(yù)約到Langer交談的時(shí)間非常的短，大概只有十幾分鐘的時(shí)間，至多半小時(shí)。但Langer給Springer以及Rossi兩人安排的時(shí)間卻有兩個(gè)小時(shí)。

       2010年5月末的一天，天氣異乎尋常的暖和。Rossi和Springer穿過(guò)MIT的校園前往Langer的辦公室與他會(huì)面。三人圍坐在Langer的辦公桌旁，Rossi拿出筆記本電腦開始給Langer講解實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

       雖然使用mRNA在細(xì)胞內(nèi)部表達(dá)產(chǎn)生蛋白聽起來(lái)很簡(jiǎn)單，但在實(shí)際應(yīng)用中會(huì)存在很多障礙，比如細(xì)胞在感知外來(lái)mRNA入侵之后會(huì)激活機(jī)體的固有免疫系統(tǒng)降解這些外來(lái)的核酸。這也是機(jī)體的一種很好的自我保護(hù)機(jī)制，避免細(xì)胞被入侵者所操縱。

       但Rossi卻通過(guò)修飾mRNA的核苷酸來(lái)避免固有免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而突破了細(xì)胞自身的防御機(jī)制。當(dāng)能夠表達(dá)特定轉(zhuǎn)錄因子的mRNA順利的進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部并翻譯為相應(yīng)蛋白質(zhì)之后，就能夠使成體細(xì)胞成功地轉(zhuǎn)化為iPS細(xì)胞。

       Rossi覺(jué)得通過(guò)這種方式來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化會(huì)是一項(xiàng)很了不起的成就，但Langer聽完之后卻對(duì)iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)化并不怎么感興趣，他覺(jué)得有意思的是這個(gè)實(shí)驗(yàn)的第一個(gè)部分，也就是Rossi將mRNA遞送至細(xì)胞內(nèi)部的方法。

       而且此時(shí)的Langer已經(jīng)開始幻想這項(xiàng)mRNA修飾技術(shù)的無(wú)限潛力，Langer對(duì)Rossi說(shuō)，不僅僅局限于iPS細(xì)胞，你可以將這種技術(shù)應(yīng)用到任何領(lǐng)域。

       三天之后，Rossi出現(xiàn)在了Flagship Ventures的辦公室里。Flagship是一家很有意思的公司，因?yàn)樗麄儾粌H會(huì)投資一些初創(chuàng)公司，公司內(nèi)部同時(shí)存在創(chuàng)業(yè)公司孵化器，自己來(lái)成立一些新公司。

       Flagship的CEO是Noubar Afeyan。上世紀(jì)八十年代，Afeyan獲得了MIT的生物化學(xué)工程博士學(xué)位。那時(shí)候生物技術(shù)行業(yè)才剛誕生沒(méi)多少年，而一般認(rèn)為生物技術(shù)行業(yè)起源于1976年Genentech的成立。

       Afeyan讀研究生的時(shí)候，Genentech還只是一家非常年輕的公司。雖然當(dāng)時(shí)這個(gè)行業(yè)的規(guī)模還很小，但人們卻對(duì)這個(gè)領(lǐng)域有著無(wú)限的期待，希望該領(lǐng)域能夠出現(xiàn)爆發(fā)性的增長(zhǎng)，極大地提高人類的健康水平。

       而在此之后的數(shù)十年間，也出現(xiàn)過(guò)無(wú)數(shù)的新技術(shù)，基因測(cè)序，基因療法，反義療法，RNA干擾，干細(xì)胞療法。眼見他起高樓，眼見他宴賓客，眼見他樓塌了。這幾十年間，Afeyan親眼見證了這些技術(shù)的起起落落，所以他并不會(huì)是一個(gè)對(duì)新技術(shù)過(guò)分狂熱的人。

       然而當(dāng)Rossi找到他，跟他講了他的想法之后，Afeyan覺(jué)得Rossi的mRNA技術(shù)并不單純。Afeyan與Langer一樣，他也覺(jué)得在Rossi的實(shí)驗(yàn)中，mRNA技術(shù)要比誘導(dǎo)iPS細(xì)胞重要的多。

       Afeyan在跟Rossi交談過(guò)后，已經(jīng)深深的被mRNA技術(shù)吸引。在細(xì)胞內(nèi)部就可以生產(chǎn)各種治療性蛋白，這將會(huì)是一種全新的藥物生產(chǎn)方式。

       mRNA翻譯為蛋白質(zhì)。Source: Science

       那天傍晚，Afeyan在開車回家的路上腦子想的全都是Rossi的這項(xiàng)研究，他不斷暢想著mRNA技術(shù)廣闊的應(yīng)用前景，他早已激動(dòng)萬(wàn)分。當(dāng)他回到家的時(shí)候，他已經(jīng)非常確信Rossi所使用的這項(xiàng)技術(shù)將會(huì)為行業(yè)帶來(lái)巨大的突破。Afeyan覺(jué)得在他這么多年的投資生涯中，這是他見過(guò)的疾病治療領(lǐng)域中最有潛力的一項(xiàng)技術(shù)了。

       兩周之后，Rossi又見了一個(gè)人，Ken Chien。Chien是哈佛大學(xué)一位科學(xué)家，主要做心臟干細(xì)胞領(lǐng)域的研究。Chien和Rossi很快便聯(lián)手進(jìn)行了另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)心臟細(xì)胞能夠快速攝取這種經(jīng)過(guò)修飾的mRNA，并將其翻譯為蛋白質(zhì)。

       而此時(shí)的Chien也開始變得激動(dòng)起來(lái)。他一直在研究修復(fù)心梗所引起的心肌及血管損傷的方式，而Rossi的技術(shù)為他提供了一個(gè)看似可行的方案，因此他也希望能夠入局，加入他們，成立一家新公司。

       于是在FlagshipVentureLabs的支持下，Rossi, Langer, Afeyan, 以及Chien幾人凝聚在一起，共同成立了Moderna。公司名字的構(gòu)想來(lái)源于Rossi: Modified RNA的縮寫。而Tim Springer也成了這家公司最早的投資人和董事會(huì)成員之一。

       2010年，Rossi申請(qǐng)了使用修飾的mRNA制造干細(xì)胞的專利，并在9月發(fā)表了相關(guān)文章。而在此時(shí)，其實(shí)這家公司仍然缺乏一位核心人物，那就是公司的CEO。

       2011年初的時(shí)候，Stephane Bancel還是法國(guó)一家診斷公司BioMérieux的CEO。Afeyan曾多次嘗試聘請(qǐng)他來(lái)管理一些初創(chuàng)公司，但Bancel從來(lái)都是拒絕。Bancel的目標(biāo)很明確，他的確可以嘗試管理一家小公司，公司的業(yè)務(wù)也可以存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。但必須滿足一條，那就是如果這家公司成功的話，必須足以改變世界。

       好在當(dāng)時(shí)Moderna的餅可以畫的足夠大。2011年2月的一天，Bancel接受了Afeyan的邀請(qǐng)，前往Flagship與他會(huì)面。Afeyan很直白的告訴Bancel，他希望Bancel來(lái)管理一家初創(chuàng)公司，而且這家公司目前為止只有少數(shù)幾個(gè)人，并且只進(jìn)行過(guò)一次小鼠實(shí)驗(yàn)。

       他告訴Bancel，雖然當(dāng)時(shí)的公司規(guī)模還很小，但如果mRNA技術(shù)能夠成功的話，Moderna將只花費(fèi)數(shù)周時(shí)間就可以制造出一款候選藥物。

       除此之外，從經(jīng)濟(jì)角度考慮，因?yàn)閙RNA藥物與傳統(tǒng)的藥物不同，如果該技術(shù)能夠成功，將有可能避開已上市藥物的專利，使用這種新的技術(shù)來(lái)開發(fā)靶向多種成熟靶點(diǎn)的mRNA藥物，這會(huì)是一個(gè)非常大的市場(chǎng)。

       從技術(shù)角度考慮，mRNA藥物不存在致癌，致突變風(fēng)險(xiǎn)，相比基因療法有著極大的優(yōu)勢(shì)。而且由于mRNA藥物代謝比較快，并不像基因療法一樣病人可能只需要接受一次或者數(shù)次治療。病人需要持續(xù)使用mRNA藥物 (**類藥物除外)，這也會(huì)使他們能夠長(zhǎng)期獲利。

       如果Bancel愿意從公眾利益的角度來(lái)考慮的話，mRNA藥物的技術(shù)特點(diǎn)也使他們能夠涉足罕見病領(lǐng)域，針對(duì)這些疾病開發(fā)藥物。這其實(shí)是與基因療法非常類似。

       在結(jié)束這次會(huì)談之后，Bancel陷入了沉思。雖然Bancel的科研背景并不強(qiáng)，但他能夠很明確的感受到這項(xiàng)技術(shù)的價(jià)值。他的大腦飛速的運(yùn)轉(zhuǎn)，思考著Moderna的科學(xué)與商業(yè)方面的潛力。

       不久之后Bancel打電話給Afeyan，告訴Afeyan他想加入這家公司。他說(shuō)如果他拒絕這份工作，拒絕去管理一家有可能成為下一個(gè)基因泰克的公司的機(jī)會(huì)的話，他將有可能永遠(yuǎn)無(wú)法原諒自己。

       從外表上看，Moderna的公司大樓只是一個(gè)磚結(jié)構(gòu)的四層建筑，完全不像是一個(gè)進(jìn)行頂尖科學(xué)研究的地方。大樓一層的部分區(qū)域以及地下室是該公司的實(shí)驗(yàn)室。Bancel上任之后很快將這些實(shí)驗(yàn)室塞滿了科學(xué)家，而他們的任務(wù)，正是驗(yàn)證和優(yōu)化這種mRNA技術(shù)。

       看到這里也許你會(huì)覺(jué)得Moderna已經(jīng)準(zhǔn)備好改變世界，造福全人類，會(huì)成為下一個(gè)基因泰克了。

       呵呵。

       Moderna辦公室. Source: STATnews

       專利的隱憂

       如果單純從所謂的商業(yè)企劃書上來(lái)看，mRNA療法的概念確實(shí)非常的簡(jiǎn)單。人類的很多疾病是由于患者體內(nèi)無(wú)法產(chǎn)生足夠的特定蛋白導(dǎo)致的，或者所生產(chǎn)的蛋白存在缺陷從而導(dǎo)致疾病的形成。而這時(shí)醫(yī)生就可以向病人體內(nèi)注射mRNA藥物，在mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)之后就可以翻譯為相應(yīng)的蛋白，從而達(dá)到治療疾病的目的。

       與基因療法不同，這種方法不需要改變病人的基因組信息。而且雖然可以通過(guò)重組DNA技術(shù)來(lái)生產(chǎn)某些病人體內(nèi)所需的蛋白，但這通常只局限于一些外泌型的分子。mRNA技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于可以在細(xì)胞內(nèi)部生產(chǎn)能夠在該細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生作用的蛋白。

       但問(wèn)題是Rossi并不是第一個(gè)嘗試使用這種策略的科學(xué)家，而且Rossi所采用的技術(shù)的原創(chuàng)性并不高。

       上世紀(jì)90年代早期就已經(jīng)一些科研人員證明了向小鼠或大鼠體內(nèi)注射mRNA能夠誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的蛋白。但是蛋白的表達(dá)量非常低，而且mRNA只能在非常短的時(shí)間內(nèi)表達(dá)。

       除此之外，mRNA本身也比較非常不穩(wěn)定，很難開發(fā)成藥物。幾年之后又有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室合成的mRNA能夠在注射之后引發(fā)免疫應(yīng)答，形成比較危險(xiǎn)的炎癥反應(yīng)。因此一些科研人員開始嘗試通過(guò)mRNA的結(jié)構(gòu)修飾來(lái)避免mRNA在注射至體內(nèi)之后產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

       這些研究其實(shí)也是Rossi進(jìn)行iPS實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。為了避免誘發(fā)炎癥反應(yīng)，Rossi與Warren是使用了假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷來(lái)替代尿苷與胞苷。盡管Rossi當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)很成功，但這其實(shí)存在著一個(gè)很大的隱患。因?yàn)檫@種修飾策略其實(shí)來(lái)源于賓夕法尼亞大學(xué)的Katalin Karikó以及Drew Weissman。

       在2005年以及2008年的兩篇文章中，Katalin Karikó以及Drew Weissman在體外和小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中分別證實(shí)，使用假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷能夠很好的避免細(xì)胞識(shí)別該類mRNA分子并引發(fā)炎癥反應(yīng)。而且早在2005年他們就遞交了該技術(shù)應(yīng)用于治療目的的專利申請(qǐng)。

       Karikó和Weissman曾經(jīng)創(chuàng)立了一家公司RNARx，也順利拿到了美國(guó)政府接近90萬(wàn)美元的資助。他們?cè)谛∈笠约昂镒拥膶?shí)驗(yàn)中證實(shí)了周期性注射mRNA藥物能夠提高促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)水平，而促紅細(xì)胞生成素可以用來(lái)治療某些類型的貧血。

       但由于科研人員與賓夕法尼亞大學(xué)的專利授權(quán)之爭(zhēng)，該公司的商業(yè)化之路戛然而止。最終賓夕法尼亞大學(xué)將專利權(quán)賣給了Cellscript。雖然Cellscript曾表示過(guò)他們有興趣基于該專利開發(fā)用于治療的藥物，但他們主要還是使用該專利來(lái)生產(chǎn)各種用途的核苷酸修飾mRNA。

       Karikó和Weissman的這項(xiàng)專利其實(shí)給Moderna造成了很大的威脅。其實(shí)早在公司成立之初，公司內(nèi)部對(duì)于專利的爭(zhēng)議就已經(jīng)有了很清醒的認(rèn)識(shí)。Flagship在2010年的一項(xiàng)內(nèi)部報(bào)告中他們就很清楚的寫著，如果科研人員無(wú)法找到假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷之外的其他修飾策略，他們可能就只能依靠賓夕法尼亞大學(xué)的專利授權(quán)來(lái)支撐該公司的技術(shù)。

       Moderna也在嘗試規(guī)避專利風(fēng)險(xiǎn)，而這個(gè)責(zé)任也落到了該公司的第一名雇員JasonSchrum身上。Schrum測(cè)試的絕大多數(shù)核苷類似物都不能替代假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷。但最終他還是成功地找到了一個(gè)化合物，1-甲基假尿嘧啶。2014年Moderna拿到了使用包括1-甲基假尿嘧啶在內(nèi)的多種核苷的專利授權(quán)。

       但賓夕法尼亞大學(xué)以及其他一些進(jìn)行mRNA療法研究的公司也同樣有為數(shù)眾多的核苷領(lǐng)域的專利。由于mRNA療法領(lǐng)域的公司大都很少公開自己的技術(shù)，很多公司對(duì)于該領(lǐng)域其他公司的科研進(jìn)展并不了解，知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面也可能會(huì)存在爭(zhēng)議。

       盡管Moderna也存在著的專利方面的風(fēng)險(xiǎn)，但Moderna的早期投資人對(duì)此卻并不擔(dān)心。因?yàn)樗麄冇X(jué)得一個(gè)能夠?yàn)樾袠I(yè)帶來(lái)巨大突破的公司，必然有實(shí)力和財(cái)力擺平這一切。

       然而修飾核苷化學(xué)只是構(gòu)建mRNA藥物的一個(gè)部分，Moderna所面臨的另一個(gè)問(wèn)題則更加致命，那就是弄清楚如何讓mRNA精確地進(jìn)入人體內(nèi)的特定細(xì)胞以及特定的組織。可以說(shuō)這個(gè)問(wèn)題也是制約該技術(shù)發(fā)展的最主要因素。

       問(wèn)題重重

       對(duì)于mRNA的藥物遞送來(lái)講，難點(diǎn)主要在兩方面，一是到達(dá)足夠數(shù)量的細(xì)胞，二是達(dá)到足夠的蛋白凈表達(dá)量。

       很多類型的細(xì)胞可以自發(fā)攝取裸露的mRNA，通過(guò)內(nèi)吞作用在溶酶體中累積，但只有其中的一小部分的mRNA能夠進(jìn)入胞漿。對(duì)于絕大部分的細(xì)胞類型而言，mRNA的主動(dòng)攝取不僅非常低效，而且很容易在低濃度下達(dá)到飽和。除此之外，裸露的mRNA也很容易被胞外的RNase降解。因此直接使用裸露的mRNA并不可行，必須尋找合適的策略來(lái)幫助mRNA向胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。

       其實(shí)早在Moderna成立之初，Langer就跟Bancel說(shuō)，當(dāng)時(shí)Moderna的規(guī)模還非常小，沒(méi)有足夠的資金自己構(gòu)建遞藥系統(tǒng)，只能尋求外部合作。當(dāng)時(shí)Moderna大概看了十幾個(gè)遞藥系統(tǒng)的技術(shù)平臺(tái)。其中的一個(gè)平臺(tái)屬于Arbutus，但Moderna卻沒(méi)有選擇Arbutus，而是從Acuitas來(lái)獲得該技術(shù)的使用權(quán)。Acuitas是一家規(guī)模非常小的公司，小到他的全球總部設(shè)立在CEO平常住的家里。

       而關(guān)于mRNA的遞藥系統(tǒng)的另一個(gè)問(wèn)題，也就是蛋白表達(dá)量的控制，其實(shí)也非常難解決。雖然脂質(zhì)納米粒能夠保護(hù)mRNA不被胞外的酶降解，但是對(duì)于化學(xué)家而言，開發(fā)這樣的遞藥系統(tǒng)依然非常困難。因?yàn)槿绻麆┝刻偷脑捑筒蛔阋陨a(chǎn)足夠的蛋白來(lái)治療疾病，而如果劑量太高的話則會(huì)產(chǎn)生**。

       Moderna的科學(xué)家當(dāng)然很清楚這些問(wèn)題的難度。因此他們檢索了醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)來(lái)尋找那些只需要很小量的蛋白就能夠達(dá)到治療目的的疾病，這樣就能夠避免劑量過(guò)大導(dǎo)致產(chǎn)生**的問(wèn)題。

       但實(shí)際上這樣的疾病非常非常少。而Moderna最終找到了一種極其罕見的疾病Crigler-Najjar syndrome(克果納杰氏癥)，發(fā)病率大約為一百萬(wàn)分之一。這種疾病大概是Moderna覺(jué)得最容易治療的一種疾病了吧。

       Crigler-Najjar是Moderna內(nèi)部當(dāng)時(shí)的一個(gè)非常重要的研究項(xiàng)目。但是就算是這個(gè)項(xiàng)目Moderna也沒(méi)能證明其療法有效。

       2016年的JP Morgen健康產(chǎn)業(yè)大會(huì)上，Bancel在一間擁擠不堪的會(huì)議室里談?wù)撝鳰oderna的美好未來(lái)，他承諾與Alexion Pharmaceuticals共同開發(fā)的治療Crigler-Najjar的藥物將于2016年進(jìn)入臨床研究。

       Bancel無(wú)數(shù)次的在公開場(chǎng)合承諾過(guò)，Moderna在未來(lái)十年內(nèi)會(huì)通過(guò)mRNA技術(shù)將一百款藥物推進(jìn)臨床，而Crigler-Najjar藥物將會(huì)是其中的第一個(gè)。

       但該藥物的臨床前數(shù)據(jù)太差，完全不能達(dá)到臨床試驗(yàn)的安全性要求。如果使用低劑量藥物的話治療效果太微弱，重復(fù)注射能夠達(dá)到治療效果的劑量時(shí)，藥物卻會(huì)引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的**反應(yīng)。

       因此當(dāng)Moderna在尋找新的更好的劑型時(shí)，該藥物ALXN1540的開發(fā)就無(wú)限期停滯了。在2017年的JP Morgen健康產(chǎn)業(yè)大會(huì)上Bancel對(duì)該項(xiàng)目的進(jìn)展只字未提。2017年7月，Alexion中止了與Moderna的合作。

       由于該項(xiàng)目受挫，Moderna也將公司的重心轉(zhuǎn)向了其他研究領(lǐng)域，重點(diǎn)開發(fā)一系列**。**大概算是mRNA療法最容易成功的領(lǐng)域了，因?yàn)槟壳皝?lái)看，由于種種技術(shù)的限制mRNA只適合那些短期使用就足以達(dá)到治療/預(yù)防目的的疾病。這其實(shí)也是為了降低因遞藥系統(tǒng)本身引起**的風(fēng)險(xiǎn)。

       其實(shí)mRNA**相比傳統(tǒng)的**以及DNA**會(huì)存在很多的優(yōu)勢(shì)。正如上文中所說(shuō)的那樣，由于mRNA不具備傳染性，也沒(méi)有基因組整合作用，因此不會(huì)存在導(dǎo)致感染或者插入突變的風(fēng)險(xiǎn)。

       其次mRNA能夠很容易地被正常的細(xì)胞過(guò)程代謝掉，而且可以通過(guò)各種修飾來(lái)調(diào)節(jié)體內(nèi)半衰期，其生產(chǎn)成本也比較低。正是由于以上這些原因，mRNA**在過(guò)去幾年內(nèi)的發(fā)展非常的迅猛。

       雖然Moderna一向不愿意公開發(fā)表該公司的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，但在2017年2月，Moderna終于在Cell上發(fā)表了大家期盼已久的論文。臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該公司的mRNA能夠保護(hù)小鼠免受Zika病毒感染，所有對(duì)照組的小鼠在病毒暴露之后的42天內(nèi)死亡，而接受Moderna的mRNA**的實(shí)驗(yàn)組小鼠均存活。

       去年Moderna又發(fā)表了一篇流感**的臨床數(shù)據(jù)。雖然從實(shí)驗(yàn)研究角度來(lái)講這些數(shù)據(jù)并沒(méi)有問(wèn)題，但其實(shí)Moderna的這些項(xiàng)目依然存在著一個(gè)很大的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)镸oderna并不擁有這些mRNA**藥物遞送技術(shù)的專利權(quán)。

       正如上文中提到的那樣，該技術(shù)的專利權(quán)其實(shí)歸屬于Arbutus，但Modera卻從Arbutus授權(quán)的另一家公司Acuitas拿到了專利授權(quán)，至于Acuitas有沒(méi)有權(quán)利授權(quán)給Moderna使用該技術(shù)，也是一件很有爭(zhēng)議的事情。

       但其實(shí)除了專利的爭(zhēng)議以及科學(xué)研究本身的難度，Moderna的公司管理模式也存在這很大的問(wèn)題，這也將會(huì)限制公司的發(fā)展。

       霸道總裁

       Bancel今年45歲，出生于法國(guó)馬賽，擁有明尼蘇達(dá)大學(xué)的碩士學(xué)位，并在2000年獲得了哈佛大學(xué)的MBA。畢業(yè)之后Bancel進(jìn)入銷售領(lǐng)域，并在禮來(lái)步步高升，接管禮來(lái)的比利時(shí)分公司。

       2007年，34歲的Bancel成了法國(guó)一家診斷公司bioMérieux的CEO，這家公司當(dāng)時(shí)有大約6000名員工，市值近30億美金。

       Bancel有著非同一般的銷售和管理天賦，在接任CEO之后他確實(shí)提高了bioMérieux的利潤(rùn)。但他同樣有著鐵血手腕，對(duì)待工作表現(xiàn)不佳或者不喜歡的員工從不留情面，對(duì)腦子不聰明的人的容忍度很低。

       Bancel出色的管理才能也吸引了Afeyan的注意。Afeyan不斷的嘗試邀請(qǐng)Bancel管理一些初創(chuàng)公司，但是Bancel都拒絕了，因?yàn)樗X(jué)得這些公司的格局和視野都太小。

       但Moderna不一樣，雖然Bancel沒(méi)有管理研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，但他非常相信mRNA藥物的未來(lái)，相信Moderna一定可以成功。

       所以在他擔(dān)任這家公司CEO之后，他也一直踐行這一理念，既然Moderna必須成功，那么如果有員工不能幫助完成這個(gè)任務(wù)，他就不適合繼續(xù)待在這家公司。

       公司成立之初內(nèi)部一片混亂，一名早期員工曾說(shuō)在他的一項(xiàng)簡(jiǎn)單的驗(yàn)證性的實(shí)驗(yàn)失敗之后，居然發(fā)現(xiàn)自己被解雇了。而另一名培訓(xùn)新入職員工的人也發(fā)現(xiàn)自己培訓(xùn)的人居然是來(lái)頂替自己職位的人。

       而且公司還踐行著一條規(guī)定：淘汰處于末尾的10%的員工。這大概是Moderna跟生物醫(yī)藥領(lǐng)域其他所有公司差異的地方，因?yàn)橐话銇?lái)說(shuō)大多數(shù)公司都希望培養(yǎng)員工，讓員工同公司一同成長(zhǎng)。

       Moderna曾在一年之內(nèi)失去了兩名化學(xué)部的主管，之后首席科學(xué)官以及負(fù)責(zé)藥物生產(chǎn)的主管也很快相繼離職。僅僅在去年一年之內(nèi)，腫瘤部，化學(xué)部，罕見病部門以及心血管部門的主管也相繼離職。

       如果不是科研或者人事管理方面出了問(wèn)題，大概很少有人愿意離職。如果Moderna的技術(shù)真的改變整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)，為什么這么多人會(huì)選擇離開？

       獨(dú)角獸之路

       其實(shí)Moderna之所以能成為吸金能力如此之強(qiáng)的公司，一定程度上是由于機(jī)緣巧合。

       在公司成立剛成立的頭兩年，Moderna的賬上并沒(méi)有多少錢，經(jīng)常出現(xiàn)資金短缺的情況。而當(dāng)時(shí)公司的唯一目標(biāo)就是活下去。

       然而在2013年，Moderna需要緊巴巴過(guò)日子的時(shí)代就一去不復(fù)返了。在這一年，這家當(dāng)時(shí)只有24名員工的公司，與阿斯利康簽訂了一項(xiàng)兩億四千萬(wàn)美金的合作協(xié)議，使Moderna擺脫了資金的困境。

       而對(duì)于阿斯利康來(lái)說(shuō)，之所以簽訂這項(xiàng)協(xié)議很大程度上是由于阿斯利康當(dāng)時(shí)所處的狀況決定的。當(dāng)時(shí)阿斯利康的幾項(xiàng)關(guān)鍵的藥物專利即將到期，而且由于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)失敗決定重組研發(fā)業(yè)務(wù)，裁員超過(guò)1600名科學(xué)家。

       當(dāng)時(shí)阿斯利康CEO Pascal Soriot剛上任不久，面臨著很大的壓力。雖然Moderna當(dāng)時(shí)公司規(guī)模還非常小，但Bancel決心十年內(nèi)將一百個(gè)藥物推進(jìn)臨床研究的這種雄心壯志似乎給了Soriot希望。

       這項(xiàng)協(xié)議的簽訂成了Moderna公司的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，很快投資領(lǐng)域便開始了Moderna的淘金熱，似乎所有的投資機(jī)構(gòu)都想投資這家公司。

       2013年末，Moderna融資一億一千萬(wàn)美金，之后很快也與Alexion也達(dá)成了合作協(xié)議。2015年初Moderna宣布完成四億五千萬(wàn)美金的新一輪融資，16年9月，Moderna又完成了四億七千五百萬(wàn)美金的融資。

       但另一方面Moderna從不愿意公開自己的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，直到去年才發(fā)表了一些**相關(guān)的臨床前和臨床試驗(yàn)結(jié)果。在頂級(jí)期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文是外界評(píng)估生物制藥公司實(shí)力的一個(gè)非常好的方式。但Moderna對(duì)發(fā)表學(xué)術(shù)論文的興趣一直不大。

       這很大程度上是因?yàn)樵?3年之后Moderna公司賬上的錢多到花不完，并不需要通過(guò)向外界展示自己的科研實(shí)力來(lái)融資。而另一方面，投資機(jī)構(gòu)在做出投資決策的時(shí)候，其實(shí)對(duì)Moderna的科研進(jìn)展了解的并不多。

       大的投資機(jī)構(gòu)在投資前能夠看到公司的一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，而小機(jī)構(gòu)在決定投資數(shù)百萬(wàn)美金之前，只能粗略的看一眼數(shù)據(jù)。

       很明顯Moderna把自己的融資變成了賣方市場(chǎng)，如果有10個(gè)投資機(jī)構(gòu)排著隊(duì)向你砸錢，你又為何會(huì)花時(shí)間費(fèi)精力回應(yīng)其中一個(gè)投資人的質(zhì)疑呢？

       在沒(méi)有公布任何臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之前，Moderna的估值已經(jīng)飆升至將近五十億美金。今年2月，Moderna又完成了5億美元的第七輪融資。但問(wèn)題在于，Moderna的產(chǎn)品線以及技術(shù)在存在如此多的問(wèn)題的情況下，是否能夠支撐75億美元的估值呢？

       雖然之前的罕見病項(xiàng)目失敗了，但Moderna去年卻對(duì)外稱，他們已經(jīng)解決了導(dǎo)致Crigler-Najjar項(xiàng)目失敗的問(wèn)題。而且Moderna治療兩種罕見病: 甲基丙二酸血癥(MMA)以及丙酸血癥(PA)的研發(fā)項(xiàng)目在小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)良好。

       Moderna去年也宣布，通過(guò)提高VEGF水平促進(jìn)心臟組織再生的研究項(xiàng)目AZD-8601，在一期臨床研究中安全性良好。但是Moderna依然沒(méi)有公開關(guān)鍵性的數(shù)據(jù)，比如蛋白表達(dá)水平如何？由于Moderna沒(méi)有公開這一數(shù)據(jù)，外界依然無(wú)法判斷該藥物的潛力。

       上個(gè)月STAT公開了一份Moderna公司十年愿景的幻燈片文件，該文件論證了該公司的產(chǎn)品線是如何能夠撐起75億美元的估值的。該公司預(yù)測(cè)兩種罕見病藥物未來(lái)將能產(chǎn)生十?dāng)?shù)億美金的收入，而**業(yè)務(wù)將為公司帶來(lái)150億美金的年銷售額。但很多投資人并不買賬。

       甲基丙二酸血癥的發(fā)病率約為五萬(wàn)分之一，而丙酸血癥的發(fā)病率則更低，美國(guó)每年大約只有40名新生兒被診斷出患有這種遺傳病。而且因?yàn)橹皇桥R床前的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前無(wú)法判斷這些藥物的療效如何。即使未來(lái)真的能夠獲批上市，其年銷售額也無(wú)法達(dá)到10億美元。

       雖然Moderna的**可能安全性良好，但是**一般不需要重復(fù)使用。而Moderna現(xiàn)在并沒(méi)有公開是否重復(fù)多次使用這些**會(huì)產(chǎn)生**，這些數(shù)據(jù)對(duì)于**之外的其他mRNA藥物的開發(fā)是十分關(guān)鍵的。

       可能無(wú)論是預(yù)防性的**，或是用于腫瘤免疫療法的與Keytruda聯(lián)用的治療性**，Moderna的這些**項(xiàng)目確實(shí)看起來(lái)很有前景。但即使能夠上市，包含Zika，流感，CMV以及腫瘤**在內(nèi)的產(chǎn)品線是否能夠帶來(lái)150億美元的年銷售額，我相信不同的人會(huì)給出不同的答案。

       就在上個(gè)月，Moderna**項(xiàng)目的主管Giuseppe Ciaramella離職。但無(wú)論是在人事還是科研方面遭遇挫折，Moderna公司依然有科學(xué)家不愿意離開，因?yàn)樗麄兒芮宄?，如果mRNA藥物能夠成功的話，對(duì)制藥行業(yè)將會(huì)意味著什么。

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