昨日，國家藥監(jiān)局發(fā)公告，責令雙黃連注射液修改說明書，4歲以下兒童、孕婦禁用。

       6月11日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于修訂雙黃連注射劑說明書的公告（2018年第31號）》。

       4歲以下兒童禁用

       賽柏藍經(jīng)比對發(fā)現(xiàn)，說明書新增要求包括警示語，禁忌項等內(nèi)容。

       一、應增加警示語，內(nèi)容應包括：

       本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫(yī)療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥后出現(xiàn)過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥并及時救治。

       二、【禁忌】項應當包括：

       1.對本品或黃芩、金銀花、連翹制劑及成份中所列輔料過敏或有嚴重不良反應病史者禁用。

       2.4周歲及以下兒童、孕婦禁用。

       出現(xiàn)死亡病例，總局三次發(fā)文

       此前，國家食藥監(jiān)總局就雙黃連注射液不良反應事件曾三次發(fā)文。

       2009年9月16日，國家食藥監(jiān)總局通報，多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液在使用中出現(xiàn)嚴重不良事件。決定暫停銷售和使用標示為多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液。

       2009年2月11日，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局接到青海省報告，青海省大通縣3名患者使用標識為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液（批號：0809028、0808030，規(guī)格20毫升/支）發(fā)生不良事件，并有死亡病例報告。

       國家食藥監(jiān)局要求各級各類醫(yī)療機構和藥品經(jīng)營企業(yè)立即暫停使用、銷售并封存黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液。

       2009年5月18日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布藥品不良反應信息通報（第22期） 警惕左氧氟沙星、雙黃連注射劑的嚴重不良反應。

       通報顯示，自2001年11月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）首次通報了雙黃連注射劑引起的過敏反應。

       通報發(fā)布后，國家中心仍陸續(xù)收到有關雙黃連注射劑的嚴重不良反應/事件報告。

       雙黃連注射劑死亡病例報告分析顯示，80%的患者有合并用藥，多數(shù)合并使用了1-4種的注射劑，主要為利巴韋林、青霉素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。

       死亡的主要原因為過敏性休克和過敏樣反應，不排除原患疾病進展、合并用藥、混合配伍、過敏體質、救治不及時或不當?shù)取?/p>

       此外，國家中心收到的雙黃連注射劑嚴重不良反應/事件報告顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥問題已經(jīng)引起嚴重不良事件。

       那時，國家食藥監(jiān)總局就建議對于無完善的急救藥品和設備的醫(yī)療機構，慎用雙黃連注射劑。

       不良反應多，漸被冷落

       繼世界上首個中藥注射劑品種--柴胡注射液被責令修訂藥品說明書，兒童禁用后，作為2015年版中國藥典收錄的5個中藥注射劑之一的雙黃連注射劑也被要求4歲以下兒童禁用。

       據(jù)賽柏藍了解，2015年版中國藥典只收錄了5種中藥注射劑，包括止喘靈注射液、注射用雙黃連（凍干）、清開靈注射液、燈盞細辛注射液和注射用燈盞花素。

       其實，關于雙黃連注射液的不良反應，業(yè)內(nèi)一直有所探討。比如說“雙黃連注射劑”由金銀花、連翹、黃芩等3味中藥材組成，金銀花中的有效成分綠原酸是一種致敏原，黃芩苷是藥疹反應的主要原因。

       另外，據(jù)報道，對12個廠家生產(chǎn)的雙黃連注射劑質量分析發(fā)現(xiàn)，綠原酸、黃芩苷、連翹苷的含量不統(tǒng)一。

       一三甲醫(yī)院主任藥師回復賽柏藍訪問說，雙黃連注射液不穩(wěn)定，易吸出結晶，醫(yī)院基本不用。

       一位基層醫(yī)生也向賽柏藍表示，無論是村衛(wèi)生室還是基層醫(yī)院，這一藥品使用的都較少。

       45種中藥注射劑使用受限

       同時，這位基層醫(yī)生更進一步表示，由于中藥注射劑不良反應多，醫(yī)生怕出問題，用的都比較少，甚至不使用。

       說到安全性問題，中藥注射劑近段時間又被推到了風口浪尖。日前，國家藥監(jiān)局才要求柴胡注射液修訂說明書，強調“兒童禁用”。

       據(jù)有關媒體統(tǒng)計，從2005年至今，共有柴胡注射液、魚腥草注射液、紅花注射液、冠心寧注射液、魚金注射液、復方蒲公英注射液、蓮必治注射液及穿琥寧注射液這7種常見中藥注射劑被責令修改說明書，注明兒童或孕婦禁用或者慎用，且至少有45種中藥注射劑臨床使用受限，或被責令修改說明書標注慎用、禁用人群。

       2017年新版醫(yī)保目錄出臺，中藥注射劑的醫(yī)保限用清單與2009年版醫(yī)保目錄相比，翻了三倍多。受限使用的中藥注射液品種從2009年的6種增加到26種

       除了參麥注射液、丹參注射液、蓮必治注射液、清開靈注射液、魚腥草注射液和注射用丹參多酚酸鹽，包括喜炎平注射液、紅花注射液等也在受限之內(nèi)。

       限制使用、重點監(jiān)控“雙管齊下”

       不少省份更從醫(yī)保支付標準上著手，對于中藥注射劑進行限制使用。

       2017年3月，福建省醫(yī)保支付標準出臺，明確對以中藥注射劑為代表的輔助用藥，支付70%，為0；在安徽省公布的臨床用藥重點監(jiān)控目錄中，至少20種中藥注射劑支付比例減少至50%。

       此外，在醫(yī)?？刭M壓力下，不少省份先后建立了重點監(jiān)控藥品制度，中藥注射劑是重點監(jiān)控對象。

       拿丹紅注射液來說，據(jù)媒體報道，其被選入地方公立醫(yī)院醫(yī)?？刭M重點監(jiān)控目錄達55次之多。

       更有業(yè)內(nèi)人士猜測，隨著國家醫(yī)保目錄的動態(tài)調整，對于中藥注射劑的限制將從依靠行政命令限（停）用轉變?yōu)橥ㄟ^“醫(yī)保限制支付”或“零支付”。

       中藥注射劑企業(yè)業(yè)績普遍下滑

       米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017上半年重點城市公立醫(yī)院中成藥終端中藥注射劑TOP10產(chǎn)品銷售額合計接近30億元。這10個產(chǎn)品集中在心血管、腫瘤、清熱解毒用藥和腦血管疾病四大領域，其中絕大多數(shù)為獨家產(chǎn)品，最近幾年這10個中藥注射劑的增長率都不約而同地出現(xiàn)了下滑現(xiàn)象。

       不少中成藥企業(yè)2017年的年報也印證了這一事實。

       步長制藥2017年年度財報顯示，丹紅注射液2017年生產(chǎn)量同比（2016年）減少11.35%、11.33%。

       上市公司金陵藥業(yè)生產(chǎn)的脈絡寧注射液，銷售額連續(xù)兩年（2017年、2016年）下跌，2016年跌幅5%，2017年跌幅高達51.47%。

       哈藥集團中藥二廠的注射用丹參（凍干），銷售額在2016年和2017年分別下降了16.5%、41.82%。

       此外，華潤三九2017年年報顯示，報告期內(nèi)，中藥注射劑產(chǎn)品在政策壓力和招標降價的環(huán)境下，實際銷量有所下滑。

       近日，華潤三九在投資者關系活動記錄表中也表示，中藥注射劑占總體營收上比例已下降，比例約8%；但從盈利貢獻上看，占比超過10%。中藥注射劑和輔助用藥市場受大環(huán)境影響整體不佳，第一季度表現(xiàn)低于預期，長期并不樂觀，未來可能還會小幅下滑，目前正在穩(wěn)定市場規(guī)模。

       另外，麗珠集團在投資者關系活動記錄表中介紹，近兩年來，不少中藥注射劑都受到醫(yī)改政策、招標降價等影響，尤其從2017年四季度起，疊加了新版醫(yī)保以及藥占比的壓力，參芪扶正注射液在部分醫(yī)院承壓較大，在2018年一季度，該品種出現(xiàn)了收入端24.7%的下降。

       面臨如此處境，開展上市后再研究、再評價工作成為中藥注射劑企業(yè)自證產(chǎn)品安全性和有效性的重要方式。

       至于，國家版本的中藥注射劑再評價工作何時啟動，仍未有明確消息。據(jù)悉，國家相關部門也一直在推進此事。

       附件：雙黃連注射劑說明書修訂要求

       一、應增加警示語，內(nèi)容應包括：

       本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫(yī)療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥后出現(xiàn)過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥并及時救治。

       二、【不良反應】項應當包括：

       過敏反應：潮紅、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、呼吸困難、憋氣、心悸、紫紺、血壓下降、喉水腫、過敏性休克等。

       全身性損害：畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疼痛、乏力、蒼白、多汗、水腫、顫抖等。

       呼吸系統(tǒng)：呼吸急促、咳嗽、憋氣、咽喉不適等。

       心血管系統(tǒng)：胸悶、心悸、心律失常、血壓升高等。

       消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口麻木等。

       神經(jīng)**系統(tǒng)：頭暈、頭痛、麻木、抽搐、煩躁、意識模糊等。

       皮膚及附件：皮疹、蕁麻疹、斑丘疹、紅斑疹、皮膚發(fā)紅、腫脹、瘙癢、皮炎等。

       用藥部位：皮疹、瘙癢、疼痛、紅腫等。

       其他：眼充血、靜脈炎等。

       三、【禁忌】項應當包括：

       1.對本品或黃芩、金銀花、連翹制劑及成份中所列輔料過敏或有嚴重不良反應病史者禁用。

       2.4周歲及以下兒童、孕婦禁用。

       四、【注意事項】項應當包括：

       1.本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫(yī)療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥后出現(xiàn)過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥并及時救治。

       2.嚴格按照藥品說明書規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。

       3.嚴格掌握用法用量。按照藥品說明書推薦劑量使用藥品。不超劑量、過快滴注和長期連續(xù)用藥。

       4.本品保存不當可能會影響藥品質量，用藥前和配制后及使用過程中應認真檢查本品及滴注液，發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結晶等藥物性狀改變以及瓶身有漏氣、裂紋等現(xiàn)象時，均不得使用。

       5.嚴禁混合配伍，謹慎聯(lián)合用藥。本品應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。如確需要聯(lián)合使用其他藥品時，應謹慎考慮與本品的間隔時間以及藥物相互作用等問題，應以適量稀釋液對輸液管道進行沖洗以避免本品與其他藥液在管道內(nèi)混合的風險。

       6.用藥前應仔細詢問患者情況、用藥史和過敏史。肝腎功能異?；颊?、老人、兒童（4周歲以上）等特殊人群以及初次使用本品的患者應慎重使用，如確需使用請遵醫(yī)囑，并加強監(jiān)測。

       7.加強用藥監(jiān)護。用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘。發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。