IgG單抗的4種亞型中，具有效應功能的IgG1亞型是目前應用最多的抗體藥物，具有阻斷性抗體之稱的IgG4亞型也慢慢得到重視，如目前上市的免疫檢查點抑制劑PD-(L)1抗體中幾乎均為去除效應功能僅保留抗原結合功能的阻斷性IgG4或IgG1抗體。
目前已上市的治療性抗體多是以IgG為框架開發(fā)的，IgG包含4種不同的亞型，如圖1所示的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，它們的結構類似均由Fab區(qū)（上端，抗原結合區(qū)）、鉸鏈區(qū)和Fc區(qū)（下端，Fc受體結合區(qū)）組成。
圖1 IgG抗體的4種亞型（來源于參考文獻）
在這4種IgG抗體亞型中，IgG1和IgG3與Fc受體的親和力高于IgG2和IgG4，具有更強的激活抗體依賴的細胞**（ADCC）、抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）和補體依賴的細胞**（CDC）的能力；而IgG2和IgG4亞型與Fc受體的結合力低，其作用主要表現在Fab端的抗原結合能力上，即阻礙或抑制的效應功能。
表1 人類IgG亞類的特性比較
注：圖表來源于《抗體理論與技術》
在抗體藥物的研發(fā)中，基于IgG1亞型的治療性抗體是目前應用最為廣泛的抗體藥物（78%），其次是IgG4（13%）和IgG2（7%），而IgG3由于其較長的鉸鏈區(qū)易被蛋白酶水解、半衰期短而極少被采用。抗體藥物研發(fā)過程中，如果需要ADCC和CDC效應作用的抗體則優(yōu)先選擇IgG1亞型；如果只是作為阻斷性抗體，不需要ADCC和CDC效應，可以優(yōu)先選擇IgG4或IgG2亞型，同時也避免了由于ADCC效應造成的不可控制的副作用，提高了治療的安全性。不論是增強ADCC和CDC效應，還是阻斷ADCC和CDC效應，都可以通過對抗體Fc端改造實現。
（圖片來源于網絡）
目前腫瘤免疫療法熱門的免疫檢查點抑制劑，PD-1抗體即是以IgG4亞型為模板進行開發(fā)的靶向結合PD-1的抗體，如Nivolumab（Opdivo，納武單抗）和Pembrolizumab（Keytruda，派姆單抗），兩者都是去除了Fc端介導的本就較弱的ADCC和ADCP作用，而只保留單純的抗原結合能力（阻礙與抑制）。還有一類靶向PD-L1結合的類似抗體，如Atezolimumab（Tecentriq，阿特珠單抗）和Durvalumab（Imfinzi），但這兩種單抗均為去除了Fc端ADCC和ADCP作用的IgG1亞型單抗。此外，Avelumab（Bavencio）是保留Fc端ADCC和ADCP作用的IgG1亞型單抗，一方面可以靶向PD-L1阻斷PD-1和PD-L1的相互作用，另一方面還可借助ADCC和ADCP作用對腫瘤細胞"補刀"。
也就是說，納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗和Imfinzi均去除了IgG單抗殺傷腫瘤細胞的效應能力（如去糖基化改造），而保留了Fab端的抗原結合特性。作為PD-(L)1免疫檢查點抑制劑，上述4種IgG單抗通過與T細胞表面的PD-1結合、腫瘤細胞表面的PD-L1結合從而將腫瘤細胞暴露給T細胞進行殺傷。
（圖片來源于網絡）
然而同樣作為PD-(L)1免疫檢查點抑制劑，IgG4亞型的納武單抗和派姆單抗要比IgG1亞型的阿特珠單抗、Imfinzi和Bavencio在臨床上更有效。這可能與IgG4亞型獨特的特性有關，其與多數Fc??R受體具有較弱的親和力，并且缺乏激活補體的能力，被稱作典型的"阻斷性抗體"，呈現相對的非炎癥性特性，更適合用于治療性單抗生產。
參考文獻：IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions。
作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關注國內外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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