近日，由國(guó)際知名醫(yī)療中心貝斯以色列執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，三 氧 化 二 砷和視黃酸聯(lián)合作用，可以有效的抗擊癌癥，能為不同類(lèi)型的癌癥帶來(lái)新的治療策略。其結(jié)果發(fā)表在8月9日國(guó)際著名期刊《Nature Communications》上，題為"Arsenic targets Pin1 and cooperates with retinoic acid to inhibit cancer-driving pathways and tumor-initiating cells"。
該研究中，在臨床安全劑量的情況下，三 氧 化 二 砷（ATO）和視黃酸（ATRA）有效地抑制了許多癌癥驅(qū)動(dòng)通路，消除了細(xì)胞和動(dòng)物模型以及三陰性乳腺癌患者衍生腫瘤模型中的癌癥干細(xì)胞。ATO通過(guò)結(jié)合、抑制和降解Pin1來(lái)對(duì)抗癌癥。ATRA也能結(jié)合并破壞Pin1酶，但除此之外，它增加了細(xì)胞對(duì)ATO的吸收，增加了將ATO泵入細(xì)胞的細(xì)胞膜蛋白的表達(dá)[圖1]。缺乏Pin1表達(dá)的小鼠即使其細(xì)胞過(guò)度表達(dá)癌基因或缺乏抑癌基因表達(dá)，也對(duì)癌癥的發(fā)生具有很強(qiáng)的抵抗能力。值得注意的是，這些動(dòng)物在超過(guò)一半的壽命中沒(méi)有顯示出明顯的缺陷，這表明靶向Pin1可能是安全的。而且，這種結(jié)合甚至可能在其他尚未發(fā)現(xiàn)的腫瘤類(lèi)型中也是有效的。除此之外，這種聯(lián)合延長(zhǎng)了ATRA在人體內(nèi)的半衰期，提供了一種有前途的新方法來(lái)對(duì)抗廣泛的癌癥，而不具有一般**作用。
圖1: A model for the cooperation of ATO and ATRA in targeting Pin1 to block multiple oncogenic pathways and eliminate cancer stem cells, two major sources of cancer drug resistance[1]
針對(duì)單一靶點(diǎn)阻斷多種癌癥驅(qū)動(dòng)途徑為癌癥治療提供新途徑
實(shí)體瘤通常對(duì)旨在阻斷單個(gè)通路的靶向治療具有耐藥性，這主要是由于同時(shí)癌細(xì)胞激活了大量的抑制通路和/或致癌基因。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，有人建議使用"基因組"技術(shù)來(lái)識(shí)別每個(gè)腫瘤中的所有激活通路，然后使用雞尾酒療法來(lái)抑制被識(shí)別的單個(gè)靶點(diǎn)或通路。然而，腫瘤內(nèi)的單個(gè)癌細(xì)胞具有高度的異質(zhì)性和發(fā)展趨勢(shì)，許多癌癥驅(qū)動(dòng)因子，尤其是轉(zhuǎn)錄因子，是很難被藥物化的。此外，目前的治療方法并不能有效地靶向腫瘤起始細(xì)胞/癌癥干細(xì)胞(TICs/CSCs)，這些細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和耐藥的重要原因。識(shí)別和抑制單個(gè)靶點(diǎn)來(lái)阻斷驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞和TICs中的多種信號(hào)機(jī)制，可能為克服耐藥性提供一種有前途的策略。
ATO和ATRA抗癌作用早期研究
雖然公眾飲用水中砷含量在一定水平上與多種癌癥有決定性關(guān)聯(lián)，但作為最古老的藥物之一，砷一直被用于治療從感染到癌癥的各種疾病。在19世紀(jì)，砷以福勒溶液的形式作為抗白血病藥物，直到20世紀(jì)早期被放療和化療取代。20世紀(jì)70年代，富含砷的傳統(tǒng)中藥"艾靈一號(hào)"(癌癥的靈丹妙藥)被發(fā)現(xiàn)，用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)和其他癌癥，用砷治療癌癥的研究再次浮出水面。三 氧 化 二 砷(ATO)被鑒定為愛(ài)靈一號(hào)的有效成分，并于1995年被FDA批準(zhǔn)用于APL治療。雖然公眾飲用水中砷含量在一定水平上與多種癌癥有決定性關(guān)聯(lián)，但令人驚訝的是，其他劑量的砷含量與乳腺癌的發(fā)病率異常低有關(guān)。ATO與維生素A衍生物全反式維甲酸(ATRA)結(jié)合后，APL已從高度致命轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨瓤芍斡?，甚至?duì)兒童的**也微乎其微。藥物機(jī)制一直歸因于兩者的聯(lián)合能夠降解腫瘤蛋白早幼粒細(xì)胞白血病-視黃酸受體α(PML-RARα)通過(guò)作用于兩個(gè)融合的合作伙伴;ATO與PML中的半胱氨酸產(chǎn)生共價(jià)作用,而ATRA激活RARα受體誘導(dǎo)細(xì)胞分化。然而，尚不完全清楚這些藥物作用于哪些細(xì)胞靶點(diǎn)，它們?nèi)绾蜗嗷プ饔?，或者它們是否?duì)其他類(lèi)型的癌癥有效。然而，它們的作用機(jī)制和功效，尤其是在其他癌癥中，仍然難以捉摸。
ATO也顯示出對(duì)其他血液惡性腫瘤和各種實(shí)體腫瘤包括乳腺癌和肝癌的療效。流行病學(xué)研究表明，雖然低ATO水平的飲用水污染可能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但是高ATO水平的飲用水污染明顯降低了乳腺癌的總體死亡率。然而，這些抗腫瘤作用的機(jī)制尚不清楚。這個(gè)問(wèn)題很重要，因?yàn)樵谥委焺┝康腁TO中，即使在10 - 12歲的兒童中，對(duì)APL也有很好的安全性，盡管高劑量的ATO因其與細(xì)胞靶標(biāo)的共價(jià)結(jié)合而臭名昭著。
類(lèi)似地，常規(guī)ATRA，即使半衰期為45分鐘，在臨床試驗(yàn)中對(duì)實(shí)體腫瘤也有可檢測(cè)到的療效，但是被認(rèn)為更有效的第二代和第三代靶向RARs或RXRs的ATRA類(lèi)似物，在臨床試驗(yàn)中療效甚微。即使在APL中，ATRA激活RARs和誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化的能力可以因其活性而分開(kāi)，誘導(dǎo)PML-RARα退化和抑制APL干細(xì)胞來(lái)治療APL。此外，ATRA激活RARs的能力無(wú)法解釋其破壞癌蛋白和穩(wěn)定腫瘤抑制因子的活性。它的第二代和第三代類(lèi)似物，是Pin1的抑制劑，Pin1是一種主要的常見(jiàn)的致癌信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)因子。
Pin1在致癌信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中重要作用
Pin1激活了至少43個(gè)癌蛋白，使超過(guò)20個(gè)腫瘤抑制因子失活，并下調(diào)了總體microRNAs，是致癌信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的"主"磷酸化后調(diào)節(jié)器。此外，Pin1在乳腺TICs/CSCs中高度富集，促進(jìn)其自我更新和腫瘤的發(fā)生。Pin1在病毒、細(xì)菌和寄生蟲(chóng)感染及其相關(guān)惡性腫瘤中也具有重要作用。因此，靶向Pin1代表了一種新的無(wú)毒策略，可以同時(shí)阻斷多種癌癥驅(qū)動(dòng)途徑，并消除TICs。然而，先前發(fā)現(xiàn)的Pin1抑制劑缺乏特異性、效力和/或細(xì)胞滲透性。
總之，該研究首次揭示了ATO和ATRA聯(lián)合作用機(jī)制[圖1]。ATO以Pin1為目標(biāo)，并與ATRA合作以發(fā)揮強(qiáng)大的抗癌活性。ATO通過(guò)與Pin1活性位點(diǎn)非共價(jià)結(jié)合而抑制Pin1的致癌功能。ATRA通過(guò)上調(diào)水通道蛋白9增加細(xì)胞對(duì)ATO的吸收。ATO和ATRA在臨床安全劑量下，協(xié)同消融Pin1，以阻斷許多癌癥驅(qū)動(dòng)通路，抑制了癌細(xì)胞和腫瘤啟動(dòng)細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，ATO和ATRA協(xié)同靶向Pin1提供了一種對(duì)抗乳腺癌和其他癌癥的有新方法。
文章來(lái)源：[1] Nature Communications volume 9, Article number: 3069 (2018).
筆者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專(zhuān)業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見(jiàn)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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