CAR-T細(xì)胞療法通過重新編程病人體內(nèi)的T細(xì)胞來抗擊癌癥，已經(jīng)在一些對(duì)其它治療方法無望的血液癌病人身上顯示出了巨大的希望，但卻無法證明其在實(shí)體瘤中的價(jià)值（推薦閱讀：改善CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤應(yīng)用中療效策略一覽）。但是到目前為止，其潛在的抗癌反應(yīng)生物信號(hào)通路還沒有進(jìn)行一項(xiàng)徹底的研究。了解這些信號(hào)通路對(duì)于減少副作用，預(yù)防治療后的復(fù)發(fā)，以及設(shè)計(jì)下代的CAR-T細(xì)胞療法都非常重要，并使CAR-T對(duì)更為常見的癌癥有效，如實(shí)體瘤。
8月21日，來自Fred Hutchinson癌癥研究中心的研究人員在《 Science Signaling》上發(fā)表了一篇題為"Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function"的文章，首次研究比較了兩種不同CAR設(shè)計(jì)(CD28/CD3ζ和4-1BB/CD3ζ) 的T細(xì)胞信號(hào)模式。
過去幾年，CAR-T在免疫治療領(lǐng)域的高度關(guān)注已經(jīng)成為癌癥治療的新支柱,大量的臨床實(shí)驗(yàn)正在測(cè)試CAR-T細(xì)胞療法在各種癌癥中的療效。該論文的第一作者和免疫療法綜合研究中心主任Dr. Stanley Riddell說, "當(dāng)我們?cè)?014年開始這項(xiàng)研究時(shí)，我們?cè)噲D了解CAR-T細(xì)胞療法的生物學(xué)原理。現(xiàn)在我們更清楚地了解它是如何工作的，我們對(duì)如何改進(jìn)這種新療法有了新的認(rèn)識(shí)，這對(duì)設(shè)計(jì)針對(duì)更多類型的癌癥，包括實(shí)體瘤，都是至關(guān)重要的。"
CARs是一種合成的受體，被設(shè)計(jì)在T細(xì)胞中。從T細(xì)胞中伸出的那部分，可以識(shí)別健康細(xì)胞中的癌細(xì)胞。在T細(xì)胞內(nèi)的CAR-T的部件有不同的組件。其中有一個(gè)T細(xì)胞信號(hào)單位，叫做共刺激結(jié)構(gòu)域，是這篇論文感興趣的部分。
圖1：CAR-T結(jié)構(gòu)示意圖，箭頭所指為此paper研究對(duì)象。
在他們的研究中，研究人員研究了用兩個(gè)最常用的共刺激結(jié)構(gòu)域構(gòu)建的CAR-T之間的區(qū)別。具體來說，他們研究了CD28和4-1BB的CAR-T如何在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿和小鼠中利用T細(xì)胞來殺傷腫瘤，以及它們?nèi)绾斡绊慣細(xì)胞的行為和有效性。
第一作者、醫(yī)學(xué)博士Alex Salter說："人們對(duì)將T細(xì)胞靶向治療癌癥有很多興趣，但人們對(duì)CAR-T給T細(xì)胞的指令知之甚少，我想研究這些CAR-T是如何向T細(xì)胞傳遞指令的。"
研究人員發(fā)現(xiàn)，兩種類型的CAR-T起初引起的信號(hào)通路是相同的，但信號(hào)的時(shí)間和強(qiáng)度各不相同，CD28 CAR設(shè)計(jì)顯示出更快、更強(qiáng)的活動(dòng)，而4-1BB CAR設(shè)計(jì)的激活速度較慢。在小鼠淋巴瘤模型中進(jìn)一步的測(cè)試表明，4-1BB CAR在清除癌細(xì)胞方面更有效。
研究人員還發(fā)現(xiàn)：
在CD28 CAR設(shè)計(jì)中，T細(xì)胞中的信號(hào)蛋白Lck調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)的強(qiáng)度，研究人員可以操縱它來微調(diào)CD28 CAR的反應(yīng)。
4-1BB CAR-T細(xì)胞顯示出與T細(xì)胞記憶相關(guān)的更多的基因表達(dá)，這表明4-1BB CAR-T可能會(huì)產(chǎn)生可以活得更久并維持其抗癌效果的T細(xì)胞。
"我們的研究結(jié)果表明，不同的CAR-T設(shè)計(jì)可以用于不同的目的，"Salter說。"CD28 CAR-T更快、更強(qiáng)的反應(yīng)可能會(huì)使某些癌癥受益，而慢速、更持久的4-1BB CAR-T可能會(huì)讓其它類型腫瘤患者受益。" 研究人員警告說,他們的發(fā)現(xiàn)并不意味著一種CAR比另一種治療效果好,但是這種結(jié)果確實(shí)支持了CAR-T的臨床結(jié)果,為什么有些病人臨床中出現(xiàn)較強(qiáng)的副作用,為什么有些病人出現(xiàn)治療后復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。
Science Signaling的這篇文章是首次使用質(zhì)譜法（MS）對(duì)T細(xì)胞信號(hào)中涉及到的蛋白質(zhì)進(jìn)行全面的分析，來測(cè)量與臨床相關(guān)的T細(xì)胞中如何激活成千上萬的蛋白質(zhì)來執(zhí)行T細(xì)胞功能。研究者希望通過開發(fā)一套針對(duì)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)磷蛋白的新方法，幫助推進(jìn)免疫療法領(lǐng)域，為患者開發(fā)更有效的CAR-T細(xì)胞療法。這些分析將補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的其他化驗(yàn)方法，以量化影響腫瘤免疫系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。
目前，F(xiàn)red Hutch團(tuán)隊(duì)正正在利用MS監(jiān)測(cè)多種反應(yīng)，利用這種獨(dú)特的技術(shù)，更快地研究下一代CAR-T設(shè)計(jì),提高CAR-T的臨床效果并降低副作用。
參考來源：
1.https://eurekalert.org
2. Salter et al., Sci. Signal. 11, eaat6753 (2018)
筆者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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