9月19日，美國生物公司Molecular Templates宣布與武田制藥達成合作協(xié)議，雙方將聯(lián)合開發(fā)CD38靶向的工程化毒素體(Engineered Toxin Bodies ，ETBs)用于包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的疾病治療。目前該公司主導(dǎo)的CD38靶向ETB候選藥物就是之前兩家公司合作發(fā)現(xiàn)的成果。
通過先前的研究協(xié)作，雙方進行了CD38靶向ETBs的臨床前研究。此次，武田和Molecular Templates將根據(jù)這項新的許可、開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，進一步開發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的ETBs。根據(jù)協(xié)議條款，武田將預(yù)付3000萬美元，如果Molecular Templates行使其共同開發(fā)選擇權(quán)，則有資格獲得高達6.325億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款；如果不行使或選擇退出共同開發(fā)選擇權(quán)，則支付3.375億美元。武田還同意為通過合作開發(fā)的商業(yè)產(chǎn)品的銷售支付版稅。Molecular Templates和武田將平均分擔開發(fā)成本。
武田制藥癌癥治療領(lǐng)域負責人Philip Rowlands表示：“這項合作建立在武田公司對血液癌癥，包括多發(fā)性骨髓瘤研究的深厚歷史和承諾的基礎(chǔ)上。與Molecular Templates的研究合作中，我們看到了ETB平臺對新療法的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)前景。隨著關(guān)系的擴大和新合作模式的不斷探索，我們希望為患者提供新的、重要的治療方案。”
Molecular Templates首席執(zhí)行官Eric Poma表示：“自2016年10月以來，我們一直與武田的科學團隊密切合作，開發(fā)針對CD38的ETB，并對自己內(nèi)部項目MT-4019進行了實質(zhì)性的改進。武田在多發(fā)性骨髓瘤方面的專業(yè)知識和強大的抗體開發(fā)能力使我們能夠更好開發(fā)出CD 38靶向的ETBs，并推向臨床。”
由于多發(fā)性骨髓瘤細胞廣泛表達CD38蛋白，使得CD38成為治療這一癌癥的重要靶點。CD38靶向的ETBs可識別蛋白質(zhì)并傳遞一種經(jīng)過修飾的細菌毒素進入骨髓瘤細胞，通過酶促和核糖體的不可逆破壞來殺死這些癌細胞。與其他CD38靶向療法不同，ETBs不依賴于自身的免疫系統(tǒng)，這提供了更廣泛和更深入的疾病緩解潛力。
Molecular Templates公司EBT平臺在研管線（來自Molecular Templates官網(wǎng)）
據(jù)悉，Molecular Templates公司的ETBs平臺具有以下特點：
1. 強制內(nèi)化：ETBs可以誘導(dǎo)細胞內(nèi)化，即使是針對非內(nèi)化或難以內(nèi)化的靶點。強制內(nèi)化擴大了細胞外受體的范圍，可以直接殺傷細胞。
2. 去免疫毒素支架：ETBs已被適當?shù)厝コ庖咴?，以減少適應(yīng)性免疫和先天免疫反應(yīng)。適應(yīng)性免疫識別的減少導(dǎo)致了小鼠和非人類靈長類動物模型中抗藥物抗體(ADA)應(yīng)答的顯著減少。天然免疫識別的減少，改善了非人類靈長類動物模型的安全性。
3. 新作用機制：ETBs通過一種獨特的細胞內(nèi)作用機制，即酶促和永久性核糖體失活發(fā)揮作用。ETBs通過自身途徑進入胞漿，酶解和不可逆轉(zhuǎn)地去嘌呤核糖體，從而使蛋白質(zhì)合成停止。體外和臨床資料表明，ETB的活性不受化療耐藥的一般機制的抑制。
4. 載藥遞送：ETBs可自動遞送到胞漿。載荷可通過基因方法或化學方法與ETBs結(jié)合，從而允許細胞外靶向和細胞內(nèi)傳遞。載荷可以包括蛋白質(zhì)、核酸或小分子。ETBs可以將外源1類抗原在靶細胞表面與MHC I類分子結(jié)合在一起處理和呈現(xiàn)。將外源抗原植入腫瘤細胞并在細胞表面表達是一種新的免疫腫瘤學方法。
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