瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）已分別受理了口服藥物siponimod（BAF312）治療繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）成人患者的新藥申請(qǐng)（NDA）和上市許可申請(qǐng)（MAA）。美國方面，諾華使用了一張優(yōu)先審評(píng)券，這張券將使siponimod的審查周期由常規(guī)的10個(gè)月縮短至6個(gè)月，有望使該藥在2019年3月獲批上市，造福SPMS成人患者群體。而在歐洲方面，siponimod預(yù)計(jì)將在2019年底獲得審查結(jié)果。
siponimod監(jiān)管文件的提交，是基于關(guān)鍵性臨床研究EXPAND的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究，在典型SPMS患者中開展，評(píng)估了siponimod相對(duì)于安慰劑的療效和安全性。在試驗(yàn)開始時(shí)，EXPAND研究中有超過50%的患者依賴助行器。
研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，siponimod使3個(gè)月確證殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了21%（p=0.013），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。6個(gè)月時(shí)差距進(jìn)一步拉大，與安慰劑相比，siponimod使6個(gè)月確證殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%（p=0.0058），并在MS疾病活動(dòng)和進(jìn)展的其他相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)方面（包括認(rèn)知加工速度）顯示出良好的結(jié)果。此外，針對(duì)EXPAND研究開展的后期分析表明，siponimod降低的殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)在很大程度上與復(fù)發(fā)無關(guān)（3個(gè)月殘疾進(jìn)展范圍：14-20%；6個(gè)月殘疾進(jìn)展范圍29-33%）。
此外，諾華在RRMS患者中還開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、自適應(yīng)劑量范圍II期研究BOLD，該研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月期間，與安慰劑相比，siponimod顯著降低了年化復(fù)發(fā)率（ARR siponimod 2mg vs 安慰劑=0.20 vs 0.58，p=0.041）。
美國國家多發(fā)性硬化癥協(xié)會(huì)的研究執(zhí)行副總裁Bruce Bebo表示，我們很高興看到一種很有潛力的新療法即將上市。在我們不懈地尋找治療手段的過程中，這是一個(gè)重要的里程碑。siponimod能夠使罹患SPMS的成人患者群體受益，而這類患者目前幾乎沒有治療選擇。
諾華制藥首席執(zhí)行官Paul Hudson表示，siponimod是首個(gè)在典型SPMS患者群體中顯示出顯著延遲殘疾進(jìn)展的藥物。我們正與FDA和EMA密切合作，以確保siponimod能夠盡快上市，造?；颊?。
Siponimod：首個(gè)顯著延緩SPMS殘疾進(jìn)展的藥物，年銷售峰值或突破10億美元大關(guān)
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性炎癥性脫髓鞘中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，影響全球約230萬人，其中美國約40萬人。該病是由于人體免疫系統(tǒng)異常攻擊神經(jīng)外部的絕緣層和支撐結(jié)構(gòu)——髓鞘，引起炎癥及相關(guān)損傷。這些炎癥和損傷會(huì)破壞大腦、視神經(jīng)和脊髓的正常功能，最終神經(jīng)系統(tǒng)狀況惡化。MS的發(fā)病年齡一般在20至40歲，是青壯年群體中非外傷致殘的主要原因。成人MS有3種類型：復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）、SPMS、原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）。RRMS是最常見類型的MS，約占所有MS病例的85%。在兒童和青少年中，RRMS幾乎占所有病例（約98%）。
SPMS是MS的一種嚴(yán)重病程類型，治療效果差，預(yù)后不佳，疾病修飾療法一般無效。SPMS通常由RRMS在幾次復(fù)發(fā)后逐漸發(fā)展形成，無明顯緩解。據(jù)估計(jì)，大約有25%的RRMS患者在最初確診的10年內(nèi)會(huì)發(fā)展為SPMS，癥狀逐漸惡化，伴隨神經(jīng)功能漸進(jìn)性退化和殘疾累積，治療選擇十分有限。
siponimod是一種針對(duì)1-磷酸鞘氨醇（S1P）受體特定亞型的新一代選擇性調(diào)節(jié)劑，能與淋巴細(xì)胞上的S1P1亞型受體結(jié)合，阻止其進(jìn)入MS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而起到抗炎作用。此外，siponimod也能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并與其中的特定細(xì)胞（少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）上的S1P5亞型受體結(jié)合，通過與這些特異性受體結(jié)合，siponimod具有調(diào)節(jié)損害性細(xì)胞活動(dòng)的潛力。臨床前研究表明，siponimod可防止突觸神經(jīng)變性并促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘再生。
業(yè)界對(duì)siponimod的商業(yè)前景十分看好，如果上市，該藥峰值銷售有望突破10億美元大關(guān)。siponimod與諾華已上市的年銷30億美元的第一代S1P調(diào)節(jié)劑Gilenya（fingolimod，芬戈莫德）作用機(jī)制相同，后者已獲批準(zhǔn)治療RRMS，但在治療SPMS的臨床研究中沒有達(dá)到終點(diǎn)。雖然諾華通過專利訴訟已成功將Gilenya的專利保護(hù)期從2019年推遲到了2020年以后，但由于MS領(lǐng)域日益激勵(lì)的競爭，Gilenya的銷售已經(jīng)出現(xiàn)停滯。因此siponimod的上市，有望幫助諾華鞏固該公司在MS領(lǐng)域的專營權(quán)。
上市后，siponimod有機(jī)會(huì)進(jìn)入一個(gè)競爭較少的利基市場，這也包括羅氏的MS新療法Ocrevus，該藥是一種人源化單克隆抗體，選擇性靶向CD20陽性B細(xì)胞，已獲批治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）和PPMS，該藥也是目前唯一一個(gè)治療PPMS的藥物。
不過，Ocrevus的適應(yīng)癥也包括復(fù)發(fā)的SPMS患者，因此與siponimod之間有一些重疊。而且Ocrevus自上市以來銷量迅速增長，2017年銷售額接近10億美元，主要來自美國市場。siponimod的另一個(gè)競爭對(duì)手是新基的ozanimod，該藥也是一種新型、口服、選擇性S1PR1/S1PR5調(diào)節(jié)劑，同時(shí)也是新基2015年豪擲73億美元收購Receptos公司的核心資產(chǎn)。然而，今年早些時(shí)候ozanimod慘遭FDA拒絕，理由是非臨床和臨床藥理學(xué)證據(jù)不足以通過審查。這也為siponimod實(shí)現(xiàn)趕超帶來了絕佳的機(jī)會(huì)。
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