新聞事件
10月9日，諾華宣布FDA、EMA都已經(jīng)受理其S1P1受體調(diào)控劑Siponimod的上市申請(qǐng)，其中美國(guó)的申請(qǐng)將使用優(yōu)先評(píng)審券（PRV）。這個(gè)藥物如果上市將是首款治療次級(jí)進(jìn)展多發(fā)性硬化癥（SPMS）的藥物，此前在一個(gè)叫做EXPAND的三期臨床中Siponimod比安慰劑降低SPMS 患者21%三個(gè)月致殘進(jìn)展、降低26%六個(gè)月致殘進(jìn)展。EMA的決定日期是明年下半年，F(xiàn)DA的PDUFA日期因?yàn)槭褂肞RV為明年三月。
藥源解析
PRV是FDA為了鼓勵(lì)贏利空間較小、但急需新藥的熱帶被忽視疾病提出的激勵(lì)政策、后擴(kuò)展到兒童罕見(jiàn)病和反恐怖襲擊藥物。使用PRV可以把普通評(píng)審改為加速評(píng)審、評(píng)審時(shí)間從10個(gè)月減為6個(gè)月，并且可以轉(zhuǎn)讓用于不符合加速審批的新藥申請(qǐng)。因?yàn)槭讋?chuàng)藥物的first mover優(yōu)勢(shì)和專利體制下任何節(jié)省審批時(shí)間實(shí)際是增加的尾部峰值銷(xiāo)售時(shí)間（而不是上市前四個(gè)月的頭部銷(xiāo)售），所以PRV一度一票難求。賽諾菲以6750萬(wàn)美元購(gòu)買(mǎi)了第一張PRV并用于Praluent的上市申請(qǐng)，后來(lái)United Therapeutic賣(mài)了一張3.5億美元的PRV、創(chuàng)了記錄。但最近倒賣(mài)PRV市場(chǎng)相對(duì)蕭條，一是象PCSK9那么接近的競(jìng)爭(zhēng)不多，另外現(xiàn)在FDA效率很高，不是優(yōu)先審批的藥物也經(jīng)常提前數(shù)月批準(zhǔn)。
MS是主要致殘中樞疾病之一，是一種中樞自身免疫反應(yīng)疾病、由于保護(hù)神經(jīng)元的髓磷脂受到友軍誤傷造成。80%患者是RRMS類(lèi)型，盡管有多種藥物在市場(chǎng)上但80%的這類(lèi)患者最后會(huì)進(jìn)展成為SPMS，這時(shí)對(duì)患者生活影響就很大了。50%的EXPAND參與患者需要使用拐杖。還有一種更嚴(yán)重的類(lèi)型叫做原發(fā)進(jìn)展性（PPMS），去年羅氏的CD20抗體ocrelizumab (商品名Ocrevus)成為首款PPMS藥物（同時(shí)獲得RRMS標(biāo)簽）。RRMS現(xiàn)在有多種藥物，包括諾華自己的一代S1P受體拮抗劑Gilenya。
Gilenya是30億美元的重磅產(chǎn)品，但專利即將過(guò)期。另外這個(gè)藥物的選擇性較差，其S1P3受體活性導(dǎo)致心率過(guò)緩等副作用。Siponimod則選擇性高得多，與免疫細(xì)胞的S1P1受體結(jié)合后令受體失敏、并阻斷這些細(xì)胞進(jìn)入中樞系統(tǒng)?，F(xiàn)在這個(gè)領(lǐng)域Siponimod主要有兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)藥物。一是新基72億從Receptos買(mǎi)的Ozanimod，這個(gè)產(chǎn)品本來(lái)接近上市、但因?yàn)樵谂R床晚期才發(fā)現(xiàn)一個(gè)代謝產(chǎn)物結(jié)果今年三月被FDA給與拒絕提交（RTF）處理。后來(lái)公開(kāi)的信息顯示這個(gè)代謝產(chǎn)物實(shí)際可能是真正的活性物質(zhì)，Ozanimod只是個(gè)前藥。這一跤摔得令上市推遲1-2年。昨天新基又開(kāi)始一個(gè)Ozanimod的藥物相互作用試驗(yàn)，令投資者又冒了一身冷汗。此外強(qiáng)生還有一個(gè)通過(guò)收購(gòu)Actelion獲得的類(lèi)似產(chǎn)品叫做ponesimod，估計(jì)得2020年后才能上市。
此前諾華在IL1抗體canakinumab申請(qǐng)痛風(fēng)發(fā)作適應(yīng)癥用過(guò)一張PRV、但該申請(qǐng)被拒。這次動(dòng)用PRV是因?yàn)樵贛S這個(gè)比較成熟、擁擠的市場(chǎng)盡早批準(zhǔn)混個(gè)臉熟會(huì)降低競(jìng)爭(zhēng)壓力，盡管Gilenya還有一兩年才能受到仿制藥威脅、新基和強(qiáng)生的類(lèi)似藥物也不大可能挑戰(zhàn)Siponimod的首創(chuàng)地位。另外諾華手上有兩張PRV（都是自己掙的），所以也比較富裕。Siponimod和ocrelizumab都是換代產(chǎn)品，雖然都有理論上的改進(jìn)但延長(zhǎng)產(chǎn)品壽命可能是更重要的考慮。
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