新聞事件
23日，默沙東在ESMO年會上公布了其PD-1藥物Keytruda單方和與化療聯(lián)用在一線晚期頭頸癌與標準化療比較的KN-048三期臨床試驗結(jié)果。該試驗共有四個一級終點，即在PD-L1陽性和all-comers兩個人群的PFS、OS優(yōu)勢。K藥單方在PD-L1陽性人群擊敗化療、延長OS，但K藥與化療組合卻未能在PD-L1陽性人群擊敗化療。有趣的是這個組合在整個人群擊敗化療。無論K藥單方還是與化療組合與化療比PFS、應(yīng)答率都沒有優(yōu)勢、有時甚至更差。默沙東宣布將根據(jù)這個結(jié)果申請增加K藥一線頭頸癌適應(yīng)癥。
藥源解析
這個試驗結(jié)果雖然比較積極但存在一些疑惑。IO由于存在假性進展（即免疫細胞沒有檢查點控制后會在腫瘤蓄積）所以PFS沒有優(yōu)勢不能算太大意外，但在PD-L1陽性高表達人群K藥單方的PFS（3.4對5.0個月）和應(yīng)答率（23%對36%）都不如化療還是有點奇怪。不過由于K藥應(yīng)答比化療更持久（20.9對4.5個月）所以O(shè)S在這個人群還是K藥占優(yōu)， PD-L1>20%患者K藥OS為14.9個月、化療10.7個月；1%以上K藥OS為12.3個月、化療10.3個月。在all-comer人群K藥單方OS優(yōu)勢消失。更詭異的是K藥/化療組合與化療的對比。兩組PFS和應(yīng)答率沒有區(qū)別，在all-comer人群K藥/化療組合比標準化療顯示生存優(yōu)勢（13.0對10.7個月），但在PD-L1陽性人群這個優(yōu)勢消失。
一個解釋是交叉用藥。K藥單方PFS不如化療，患者進展后及時改用化療增加了OS。K藥/化療組合的情況可能相反，化療組進展后使用IO藥物追平了組合組。另一個解釋是PD-L1水平在這個適應(yīng)癥預(yù)測能力欠佳，未知的療效生物標記如TMB決定了OS。當然最根本的原因是頭頸癌還是一個難治的腫瘤，PD-1藥物作用有限。如果在任何較大亞組療效十分明顯，all-comer人群的OS應(yīng)該顯示優(yōu)勢。不過雖然療效不是非常顯著，但畢竟是Erbitux上市12年來第一次受到挑戰(zhàn)、說明這個惡性腫瘤的治療終于有了一定進展。
K藥已經(jīng)因為KN012試驗中16%的應(yīng)答率通過加速審批通道獲得二線頭頸癌標簽，但去年在KN040中未能擊敗Erbitux，雖然降低18%死亡風險但未達到統(tǒng)計顯著。FDA尚未撤回K藥在二線頭頸癌的標簽，但默沙東今天宣布不會申請K藥在二線轉(zhuǎn)正、但會根據(jù)KN048數(shù)據(jù)申請進入一線。K藥/化療組合雖然在all-comer人群顯示OS優(yōu)勢，但在PD-L1陽性患者無優(yōu)勢難以解釋。如果根據(jù)KN048數(shù)據(jù)申請上市，估計最有可能申請K藥單方在PD-L1陽性患者人群（85%患者PD-L1>1%），這符合盡早使用副作用較小的IO藥物、進展后化療營救的說法。
默沙東現(xiàn)在是IO開發(fā)的頂級高手，但其STING激動劑、溶瘤病毒兩個新型免疫療法卻表現(xiàn)令人失望，幾乎沒有單方活性。免疫療法的治療窗口比較難以確定，這兩個藥物的耐受劑量尚未達到、所以可能存在一線希望。但昨天與AZN合作開發(fā)的PARP抑制劑Lynparza在卵巢癌的維持療法顯示非常顯著療效，估計可以帶來10億美元峰值銷售。加上今天率先在頭頸癌一線顯示優(yōu)勢，帶頭大哥名不虛傳。
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