10月19日，紐約癌癥研究所（CRI，Cancer Research Institute）再次公布《全球腫瘤免疫治療發(fā)展趨勢》調(diào)查報(bào)告，發(fā)表于《Nature Reviews Drug Discovery》期刊。在1年內(nèi)，腫瘤免疫治療全球項(xiàng)目數(shù)增加67％，靶點(diǎn)數(shù)增加50％，有臨床開發(fā)項(xiàng)目的企業(yè)與機(jī)構(gòu)數(shù)增加42%，腫瘤免疫治療蓬勃發(fā)展。
2011年ipilimumab獲批用于黑色素瘤治療，標(biāo)志著腫瘤免疫治療革命的開始，并逐漸改變著癌癥治療范式。目前為止，已有11種新的腫瘤免疫療法獲批，并成為多種癌癥的治療標(biāo)準(zhǔn)。
紐約癌癥研究所作為一家致力于癌癥免疫治療研究超過65年的非營利組織，曾在2017年在對全球腫瘤免疫治療現(xiàn)狀進(jìn)行了全面調(diào)查（Ann.Oncol.29,84-89；2017）。時(shí)隔一年，再次開展了大規(guī)模調(diào)查。在本報(bào)告中，研究小組對這兩項(xiàng)調(diào)查進(jìn)行了比較，并對全球腫瘤免疫治療趨勢進(jìn)行了縱向分析。
趨勢一：全球腫瘤免疫研發(fā)項(xiàng)目增長迅速，達(dá)67％。
過去一年（2017年9月--2018年9月），全球免疫治療的研發(fā)項(xiàng)目增加了67％（2031項(xiàng)（2017年）vs 3394項(xiàng)（2018年））。根據(jù)不同的作用機(jī)制可將免疫治療藥物分為六類：
• 靶向T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑（例如，PD1或CTLA4的單克隆抗體）；
• 其他免疫調(diào)節(jié)劑（例如，TLR或干擾素-α/β受體1（IFNAR1）的激動(dòng)劑）；
• 腫瘤**（例如，卡介苗（BCG）**）；
• 細(xì)胞療法（例如，嵌合抗原受體（CAR）或T細(xì)胞受體（TCR）T細(xì)胞療法）；
• 溶瘤病毒（例如，T-vec）；
• CD3靶向雙特異性抗體（例如，blinatumomab）。
在六大不同類別免疫療法中，細(xì)胞治療研發(fā)增速最快，達(dá)到113％，而溶瘤病毒只增加了16％，增長緩慢。同時(shí)，細(xì)胞療法已超過腫瘤**，成為的腫瘤免疫法，在研項(xiàng)目數(shù)達(dá)到864個(gè)，占所有腫瘤免疫項(xiàng)目的25％。此外，臨床前藥物增加97％（1067 vs 2107），臨床階段藥物增長34％（964 vs 1287），表明基礎(chǔ)和臨床前創(chuàng)新研究不斷增加。
圖1 免疫療法項(xiàng)目趨勢（截止2018年9月）
趨勢二：417個(gè)靶點(diǎn)，靶點(diǎn)更多，研發(fā)集中度有所降低。
目前全球腫瘤免疫治療項(xiàng)目中有417個(gè)靶點(diǎn)。過去一年，免疫治療靶點(diǎn)數(shù)增加50％（附表）。有趣的是，2017年一半的研發(fā)項(xiàng)目集中在前23個(gè)靶點(diǎn)，但2018年，一半的研發(fā)項(xiàng)目集中在前48個(gè)熱門靶點(diǎn)（附表）。通常，一個(gè)靶點(diǎn)有藥物獲批，相應(yīng)的研發(fā)項(xiàng)目數(shù)將會(huì)減少（圖2）。例如，盡管2018年細(xì)胞療法數(shù)量增加了113％，但CD19靶向細(xì)胞療法僅增加了37％。相反，靶向新抗原的藥物（通過個(gè)體患者腫瘤的生物信息學(xué)分析確定的靶標(biāo)）的在研數(shù)量在1年內(nèi)增加了133％。腫瘤免疫治療靶點(diǎn)數(shù)量的增加可能導(dǎo)致未來更多免疫療法獲批。值得注意的是，非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）藥物實(shí)際數(shù)量是減少的，這表明該領(lǐng)域正朝著更精確的方向發(fā)展（圖3）。
圖2 免疫療法top15靶點(diǎn)
圖3 非特異性腫瘤相關(guān)抗原項(xiàng)目趨勢
趨勢三：更多組織腫瘤免疫治療藥物進(jìn)入開發(fā)。
2017年9月，461個(gè)組織（包括藥企和機(jī)構(gòu)）的964個(gè)腫瘤免疫藥物進(jìn)入臨床階段（含已完成臨床）；一年后，655個(gè)組織在進(jìn)行1287個(gè)臨床藥物開發(fā)，意味著臨床階段藥物數(shù)量增加34％情況下，正在開展藥物臨床開發(fā)的企業(yè)與機(jī)構(gòu)數(shù)增加42％（圖4）。對照臨床項(xiàng)目排名前15的企業(yè)機(jī)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)新增36種新藥，增加20％。更重要的是，Big Pharma仍占據(jù)著臨床項(xiàng)目的主導(dǎo)地位，項(xiàng)目數(shù)前8位均由其主導(dǎo)。4個(gè)科研機(jī)構(gòu)進(jìn)入臨床項(xiàng)目排名前15，其中三家是中國機(jī)構(gòu)，分別是分別為深圳市免疫基因治療研究院、301醫(yī)院和第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中國機(jī)構(gòu)表現(xiàn)不俗，得益于國內(nèi)細(xì)胞治療蓬勃發(fā)展【譯者注】。
圖4 Top15免疫療法企業(yè)與機(jī)構(gòu)
通過新的調(diào)查分析，在1年內(nèi)，腫瘤免疫治療全球項(xiàng)目數(shù)量增加了67％，靶點(diǎn)增加了50％，正在開展藥物臨床開發(fā)的企業(yè)與機(jī)構(gòu)數(shù)增加42%。這種巨大的增長表明了我們對腫瘤免疫治療藥物開發(fā)的強(qiáng)烈熱情和信心。
研究小組認(rèn)為這種樂觀態(tài)度是合理的。首先，自前一次調(diào)查以來（2017年），一年內(nèi)共有10個(gè)項(xiàng)目獲得FDA批準(zhǔn)，包含兩項(xiàng)CART療法，8項(xiàng)PD1和PDL1抗體藥物，以及一項(xiàng)CD3靶向雙特異性抗體。
其次，自2011年以來，新的免疫療法不僅成為15種癌癥類型的標(biāo)準(zhǔn)療法，也成為黑素瘤，肺癌和腎癌的一線療法，免疫療法成為癌癥治療的支柱之一。
第三，免疫療法，如抗PD1和抗PDL1劑，也正迅速進(jìn)入美國，歐洲和日本以外的主要市場，例如，中國最近批準(zhǔn)了nivolumab和pembrolizumab。
最后，大量臨床研究證明，免疫療法為患者帶來了持久的生存益處，實(shí)現(xiàn)了某些癌癥患者治愈的希望。但，我們在將潛在癌癥免疫學(xué)成功轉(zhuǎn)化為癌癥免疫療法時(shí)需要謹(jǐn)慎。最近評估吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）抑制劑的多項(xiàng)III期研究的失敗或終止，提醒我們，藥物開發(fā)是一項(xiàng)非常冒險(xiǎn)的嘗試。展望未來，科學(xué)證據(jù)應(yīng)該主導(dǎo)腫瘤免疫治療藥物開發(fā)。例如，所有符合條件的癌癥試驗(yàn)都應(yīng)采用生物標(biāo)志物來篩選那些最有可能從正確的新型癌癥免疫療法中獲益的患者。此外，相關(guān)研究應(yīng)程度地整合到所有臨床試驗(yàn)中，以便我們可以從成功和失敗的臨床試驗(yàn)中學(xué)習(xí)，這將使每個(gè)臨床試驗(yàn)和每個(gè)患者志愿者為我們追求治療癌癥做出更多貢獻(xiàn)。
附表：在研管線靶點(diǎn)統(tǒng)計(jì)
作者簡介：惟醫(yī)，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者，關(guān)注醫(yī)藥政策、企業(yè)和產(chǎn)品動(dòng)態(tài)，把握趨勢，發(fā)現(xiàn)價(jià)值。擅長藥物遞送項(xiàng)目評估，已發(fā)表多篇相關(guān)文章。
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