改良型新藥指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。改良型新藥是對已上市藥品的改進(jìn)，強(qiáng)調(diào)“優(yōu)效性”，即相較于被改良的藥品，具備明顯的臨床優(yōu)勢，這種優(yōu)勢基于差異化研究。
1.美國抗腫瘤化藥改良品種
美國的505(b)(2)申報(bào)途徑，一直是業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)話題，更被譽(yù)為“站在巨人肩上”的新藥開發(fā)模式，或改給藥途徑、或增適應(yīng)癥，或組成新復(fù)方等。
據(jù)FDA上市藥物批準(zhǔn)信息年報(bào)統(tǒng)計(jì)，2008年至今，美國FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤化藥改良型新藥共涉及24個(gè)品種，42條批準(zhǔn)信息，獲批上市的改良型品種主要集中在第5類。
圖1 2008年至今美國抗腫瘤化藥改良新藥分類
美國FDA批準(zhǔn)上市的24個(gè)品種抗腫瘤化藥改良型新藥主要包括多西他賽、甲氨蝶呤、托泊替康以及卡巴他賽的，詳見下表。
2.中國抗腫瘤化藥改良品種
2016年3月4日 CFDA正式發(fā)布實(shí)施了《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》，該方案重新定義了新藥及仿制藥的范圍和概念，新藥指中國境內(nèi)外均未上市的藥品，分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。其中創(chuàng)新藥強(qiáng)調(diào)含有新結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，改良型新藥是在已知活性成分基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，強(qiáng)調(diào)具有明顯的臨床優(yōu)勢。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年至今，國內(nèi)申報(bào)改良品種的抗腫瘤化藥涉及37個(gè)品種，142個(gè)受理號。
圖2 2010年至今中國改良型新藥分類
中國抗腫瘤改良型新藥主要集中在舊5類和新2.2類，這兩類改良型新藥為劑型改良，新劑型如納米制劑、緩控釋制劑。其臨床優(yōu)勢主要體現(xiàn)于能改變藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)行為，提高生物利用度、提高患者順應(yīng)性；新給藥途徑應(yīng)重點(diǎn)突出提高患者順應(yīng)性（如注射改為口服）和提高生物利用度（黏膜途徑給藥提高口服易降解藥物吸收的速度和程度）。
在品種方面，主要集中在傳統(tǒng)化藥和一些老品種方面，究其原因與傳統(tǒng)化藥腫瘤殺傷能力強(qiáng)，同時(shí)毒副反應(yīng)也比較大，開發(fā)傳統(tǒng)化療藥物的主動靶向制劑是研究的一大熱點(diǎn)。目前，國內(nèi)已經(jīng)申報(bào)的劑型改良型新藥中，主要以紫杉醇和多西他賽的脂質(zhì)體、微乳、納米制劑等主動靶向制劑為主。
紫杉醇是美國FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)源自天然植物的化學(xué)藥物。紫杉醇注射劑（Taxol，1992年上市）是全球第1個(gè)上市的紫杉醇制劑。但其溶媒中聚氧乙烯蓖麻油導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。2003年 CFDA批準(zhǔn)南京綠葉公司研制的紫杉醇脂質(zhì)體上市，在減輕毒副作用方面取得一定進(jìn)展，并具備一定的緩釋靶向功能，但是脂質(zhì)體包封率低，易發(fā)生泄露，甚至?xí)T發(fā)假變態(tài)反應(yīng)，引起心肺功能損傷。
綜上所述，目前中國和美國在抗腫瘤的改良型品種方面，研發(fā)熱點(diǎn)主要集中于在已上市藥物的劑型方面。在改良的抗腫瘤藥物品種方面，中國和美國均主要集中在傳統(tǒng)的化療藥物上面。其中中國改良的品種以紫杉醇居多，改良劑型主要是主動靶向的納米制劑或微球、脂質(zhì)體等緩釋制劑。而美國主要以多西他賽為主，改良的劑型方面也是以主動靶向制劑為主。
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