2017年11月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)要求對(duì)商品化的程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)抑制劑帕姆單抗和沙利度胺類免疫調(diào)節(jié)劑說明書內(nèi)容進(jìn)行更改。這些更改包括在帕姆單抗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(來那度胺或普馬來胺)和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行的兩次隨機(jī)試驗(yàn)所獲得的信息，即該種聯(lián)合用藥模式可能導(dǎo)致死亡率的增加。2017年8月和9月，F(xiàn)DA叫停了近30項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用免疫治療藥方面的臨床試驗(yàn)，并發(fā)布了安全警告。

       自2014年第一支PD-1抑制劑被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床以來，這一領(lǐng)域的發(fā)展非常迅速，大約有50種PD-1/PD-L1抑制劑正在研制中，1500多項(xiàng)臨床試驗(yàn)聚焦于這類藥物在各種癌癥中的治療潛力。由于應(yīng)用該類藥物后，一些癌癥的治療應(yīng)答率和整體生存率顯著提高，這類藥物與其他治療方法相結(jié)合產(chǎn)生的治療效果研究一直是熱門領(lǐng)域。

       由于多發(fā)性骨髓瘤漿細(xì)胞PD-L1表達(dá)增高，因此研究PD-1藥物在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用似乎是合情合理的。一項(xiàng)早期的非隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了單獨(dú)應(yīng)用nivolumab(一種PD-1抑制劑)在復(fù)發(fā)性或難治性血液病患者中的治療作用。雖然彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的有效率分別為36%和40%，但只有1例(4%)多發(fā)性骨髓瘤患者對(duì)治療有反應(yīng)，該患者同時(shí)接受了放射治療。盡管試驗(yàn)表明單一應(yīng)用PD-1藥物對(duì)多發(fā)性骨髓瘤治療作用有限，但研究者仍試圖進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，他們將PD-1藥物與常用的治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物聯(lián)合應(yīng)用，以期獲得更好的療效。

圖表

       Keynote-183和keynote-185是III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，前者對(duì)普馬來胺與地塞米松單獨(dú)應(yīng)用或者聯(lián)合帕姆單抗對(duì)既往至少接受過兩種治療的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，后者對(duì)來那度胺與地塞米松單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合帕姆單抗治療無法進(jìn)行自體干細(xì)胞移植的新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者的療效進(jìn)行了評(píng)估。這兩項(xiàng)試驗(yàn)的中期分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用帕姆單抗組的患者，其總體生存率會(huì)受到不利影響，keynote-183死亡危險(xiǎn)比率為1.61，keynote-185為2.06(見圖表)?？陀^應(yīng)答率和進(jìn)展時(shí)間沒有差異(見表1)。由于對(duì)整體生存的影響，F(xiàn)DA于2017年7月3日叫停了這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

表1

表2

       雖然有3位患者的死亡與免疫相關(guān)，但并沒有統(tǒng)一的死亡原因或特別的不良事件模式來解釋觀察到的對(duì)整體生存的影響(見表2)。同樣，兩項(xiàng)試驗(yàn)都沒有顯示出病情進(jìn)展時(shí)間上的差異，這似乎說明聯(lián)合應(yīng)用帕姆單抗并不會(huì)加速癌癥的進(jìn)展。

       這些試驗(yàn)反映出了諸多問題。以往的研究尚缺乏帕姆單抗治療多發(fā)性骨髓瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并且試驗(yàn)設(shè)計(jì)不允許單一應(yīng)用帕姆單抗。單臂多藥聯(lián)合試驗(yàn)既無法評(píng)估PD-1類藥物在聯(lián)合用藥治療中的效果，也無法對(duì)總體生存率進(jìn)行有說服力的解釋。因此，對(duì)生存率的影響是單單由帕姆單抗所致還是聯(lián)合用藥所致尚無定論。由于這兩項(xiàng)試驗(yàn)都選擇了同種藥物帕姆單抗，用藥劑量和用藥時(shí)間相同，因此，其他PD-1/PD-L1制劑是否也會(huì)對(duì)總體生存產(chǎn)生影響尚不清楚。

       由于上述涉及帕姆單抗的試驗(yàn)被報(bào)道，一項(xiàng)名為CheckMate 602的隨機(jī)試驗(yàn)的招募已經(jīng)中止。該試驗(yàn)比較PD-1抑制劑nivolumab聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑普馬來胺-地塞米松和只應(yīng)用普馬來胺-地塞米松在治療復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤中的效果。該比較基于無進(jìn)展生存期的無效分析(見表1)。這個(gè)試驗(yàn)還包括了一個(gè)前瞻探索性小組：nivolumab聯(lián)合elotuzumab單抗+普馬來胺-地塞米松治療組。

       與普馬來胺-地塞米松對(duì)照組相比，接受nivolumab治療的兩個(gè)試驗(yàn)組患者死亡率增高。研究藥物最后一次使用后30天內(nèi)死亡人數(shù)和總體死亡人數(shù)兩個(gè)指標(biāo)，nivolumab組均高于對(duì)照組。與對(duì)照組比較，Nivolumab聯(lián)合普馬來胺-地塞米松組死亡率為1.19(95%可信區(qū)間，0.64~2.20)。接受Nivolumab治療的兩個(gè)試驗(yàn)組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均高于對(duì)照組。該研究中，研究人員同樣也找不到任何與死亡率增加相關(guān)的一致性原因或者具有特征性的藥物副作用，該結(jié)果是否僅尤pd-1藥物所致，還是由聯(lián)合用藥后的藥物相互作用所致，依然是未知數(shù)。

       地塞米松是多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案中不可缺少的藥物，因此KEYNOTE和CheckMate兩項(xiàng)試驗(yàn)都將地塞米松納入了治療方案。但由于糖皮質(zhì)激素具有免疫活性，它可能對(duì)這些試驗(yàn)結(jié)果有影響。由PD-1和PD-L1抑制劑引起免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，通?？梢詰?yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。在聯(lián)合用藥中，糖皮質(zhì)激素可能已經(jīng)減輕了由于Pd-1抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合效應(yīng)引起的一些**反應(yīng)，或者從另一個(gè)角度講，糖皮質(zhì)激素可能會(huì)降低聯(lián)合用藥的療效。在這些試驗(yàn)中，3、4種具有免疫活性的藥物被聯(lián)合應(yīng)用，尚缺乏足夠的臨床前期及早期臨床研究信息，以幫助研究人員確定是否采取聯(lián)合用藥以及怎樣將這些藥物進(jìn)行組合。

       這種組合的**在多發(fā)性骨髓瘤研究對(duì)象中可能更為明顯。多發(fā)性骨髓瘤患者一般為老年人，常伴有多種疾病。不符合移植條件的患者(如KEYNOTE-185中的患者)身體狀況會(huì)更加虛弱，年齡更大，有更多的基礎(chǔ)病，因此不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更大。

       多發(fā)性骨髓瘤與免疫缺陷有關(guān)，漿細(xì)胞受損，骨髓微環(huán)境出現(xiàn)高度的免疫抑制。盡管PD-1抑制劑阻斷了使腫瘤逃避免疫監(jiān)視的某些通路，但是或許是骨髓瘤中的免疫細(xì)胞已太過疲勞或已經(jīng)喪失活力，或者還可能涉及其他通路，僅僅PD-1的抑制作用是不夠的。

       FDA在2017年秋季采取的調(diào)控行動(dòng)涉及大約30項(xiàng)臨床試驗(yàn)和多種藥物，包括所有的商品化的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑。在將PD-1或PD-L1藥物與免疫調(diào)節(jié)藥聯(lián)合應(yīng)用的試驗(yàn)中，或在多發(fā)性骨髓瘤的PD-1或PD-L1抑制劑單一治療試驗(yàn)中，必須對(duì)知情同意文件進(jìn)行修改，納入KEYNOTE試驗(yàn)得出的生存率信息。正在進(jìn)行的PD-1或PD-L1骨髓瘤試驗(yàn)被部分?jǐn)R置，研究人員必須重新征得患者的知情同意，并對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行相應(yīng)修改：更加細(xì)致的評(píng)估難治性患者的納入條件，并且需要設(shè)立對(duì)照組，以進(jìn)行更準(zhǔn)確的安全性評(píng)估。研究者在研究過程中還必須提供最新的安全情況監(jiān)測(cè)報(bào)告。PD-1或PD-L1抑制劑在郁積型多發(fā)性骨髓瘤中的試驗(yàn)已被完全叫停，等待這類藥物在晚期進(jìn)展型骨髓瘤中的研究結(jié)果。

       雖然在諸多腫瘤學(xué)研究中，單獨(dú)應(yīng)用PD-1和PD-L1藥物的療效認(rèn)證都是基于單臂試驗(yàn)的持久反應(yīng)率，但如果沒有對(duì)照組，很難對(duì)聯(lián)合用藥的有效性和安全性進(jìn)行定量評(píng)估。總體生存率只有在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中才能準(zhǔn)確地評(píng)估。單臂試驗(yàn)研究，如KEYNOTE或CheckMate的試驗(yàn)設(shè)計(jì)那樣，將免疫調(diào)節(jié)劑、PD-1抑制劑和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用，并不能完全反映關(guān)鍵的安全性指標(biāo)。這些意想不到的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在涉及整體生存率的隨機(jī)試驗(yàn)中評(píng)估新的免疫腫瘤學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用的重要性。Dimopoulos等人的一項(xiàng)最新的II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，在傳統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)劑（普馬來胺）+地塞米松治療模式中加入PD-1/PD-L1藥物，對(duì)無進(jìn)展存活期有積極作用，并且觀察到總體存活率有提高的趨勢(shì)。

       由于種種原因，PD-1藥物用于治療多發(fā)性骨髓瘤的研究步伐被提前了。小規(guī)模I期單臂單藥試驗(yàn)完成后，一些大規(guī)模的III期隨機(jī)試驗(yàn)隨即展開。我們需要更多的非臨床數(shù)據(jù)，和更大規(guī)模的II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來研究不同的聯(lián)合用藥種類和用藥劑量和時(shí)間，以獲得更多的關(guān)于這些免疫活性藥物聯(lián)合應(yīng)用的有效性和安全性信息。此外，在臨床資料有限的情況下，應(yīng)考慮對(duì)無進(jìn)展生存率和總體生存率的早期預(yù)見性評(píng)估。

       自20世紀(jì)60年代以來，使用細(xì)胞毒 藥物的聯(lián)合治療模式開發(fā)一直在腫瘤學(xué)領(lǐng)域中進(jìn)行，并且在血液病和實(shí)體腫瘤的一些疾病類型中已經(jīng)建立了有效的多藥治療方案。這些方案通常是某種藥物聯(lián)合已知的對(duì)該疾病具有治療作用的藥物組合而成。多發(fā)性骨髓瘤的治療研究為我們提出了警示：聯(lián)合免疫治療可能不會(huì)遵循細(xì)胞毒 藥物的模式。在復(fù)雜的免疫腫瘤微環(huán)境中，藥物是如何相互作用的，還需要深入研究。

       雖然目前的試驗(yàn)結(jié)果重復(fù)驗(yàn)證了其不利影響，但是PD-1在治療多發(fā)性骨髓瘤中的作用仍遠(yuǎn)無定論。相關(guān)PD-1藥物的開發(fā)人員應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)到其深入研究的價(jià)值和必要性。PD-1在多發(fā)性骨髓瘤治療中的進(jìn)一步研究應(yīng)首先確保選擇合適的入組患者，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)聯(lián)合用藥的安全性，藥物對(duì)死亡率的影響應(yīng)當(dāng)在用藥早期即被關(guān)注。

       參考文獻(xiàn)：

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