默沙東（Merck & Co）近日在監(jiān)管方面雙喜臨門(mén)！PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和PARP抑制劑Lynparza（olaparib，奧拉帕利）雙雙獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)新適應(yīng)癥。
1、Keytruda獲批治療默克爾細(xì)胞癌：將挑戰(zhàn)輝瑞/默克Bavencio
美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Keytruda用于治療復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌（MCC）成人及兒科患者。該適應(yīng)癥基于腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間優(yōu)勢(shì)，并通過(guò)加速批準(zhǔn)程序獲得批準(zhǔn)，進(jìn)一步的完全批準(zhǔn)將取決于在確認(rèn)性臨床研究中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述。
此次批準(zhǔn)，是基于由癌癥免疫治療試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（CITN）發(fā)起并實(shí)施、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）贊助的一項(xiàng)臨床研究CITN-09/KEYNOTE-017的數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)非隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽II期研究，在50例既往未接受系統(tǒng)療法控制晚期疾病的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性MCC患者中開(kāi)展，評(píng)估了Keytruda單藥治療的療效和安全性。這50例患者中，14%為IIIB期，86%為IV期；局部疾病患者中，84%有手術(shù)史，70%有放療史。研究中，患者接受Keytruda（2mg/kg）每3周一次治療直至不可接受的**或疾病進(jìn)展，在疾病沒(méi)有進(jìn)展的患者中治療直至24個(gè)月。主要療效指標(biāo)是客觀(guān)緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR），由盲法獨(dú)立中心審查（BICR）根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST v1.1）評(píng)價(jià)。
數(shù)據(jù)顯示，Keytruda單藥治療的ORR為56%（95%CI:41-70），其中完全緩解率為24%（95%CI:13-38）、部分緩解率為32%（95%CI:20-47）。在病情緩解的患者中，中位DOR尚未達(dá)到（范圍：5.9至34.5+個(gè)月），96%的患者DOR≥6個(gè)月，54%的患者DOR≥12個(gè)月。研究中，患者接受Keytruda治療的中位時(shí)間為6.6個(gè)月（范圍：1天至23.6個(gè)月），不良事件與黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中相似。
此次批準(zhǔn)使Keytruda成為繼輝瑞/默克Bavencio之后獲批治療MCC的第2個(gè)PD-(L)1免疫療法。MCC是一種罕見(jiàn)的侵襲性皮膚癌，臨床預(yù)后極差。轉(zhuǎn)移性MCC死亡率比黑色素瘤更高，1年生存率不超過(guò)50%，5年生存率不超過(guò)20%，該領(lǐng)域存在著顯著未滿(mǎn)足醫(yī)療需求。
2、Lynparza獲批一線(xiàn)維持治療BRCAm晚期卵巢癌：將改變臨床實(shí)踐
美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Lynparza作為一種維持療法，用于接受一線(xiàn)含鉑化療病情完全或部分緩解、且經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一款伴隨診斷試劑盒檢測(cè)證實(shí)攜帶有害或疑似有害生殖系、體細(xì)胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。此次批準(zhǔn)使Lynparza成為一線(xiàn)維持治療BRCAm晚期卵巢癌的首個(gè)PARP抑制劑。
批準(zhǔn)基于具有里程碑意義的III期臨床研究SOLO-1的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，共入組391例BRCAm晚期卵巢癌患者，其均攜帶一種BRCA1或BRCA2突變，且在接受含鉑化療后處于完全/部分緩解。研究旨在評(píng)估Lynparza作為一線(xiàn)單藥維持療法相對(duì)于安慰劑的療效和安全性。研究中，患者以2:1比例隨機(jī)分配接受Lynparza（300mg片劑，每日2次）或安慰劑（片劑，每日2次）治療長(zhǎng)達(dá)2年時(shí)間或直至疾病進(jìn)展（由研究人員判斷）。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，Lynparza治療組PFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的改善、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低70%（HR=0.30[95%CI=0.23-0.41]，p＜0.0001）。中位隨訪(fǎng)41個(gè)月，Lynparza治療組中位PFS尚未達(dá)到，安慰劑組為13.8個(gè)月。該研究中，Lynparza治療組有60%的患者在治療3年內(nèi)病情保持無(wú)進(jìn)展，而安慰劑組僅為27%。研究中所觀(guān)察到的安全性與先前研究中一致。
Lynparza是一種首創(chuàng)、口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，利用DNA修復(fù)途徑的缺陷優(yōu)先殺死癌細(xì)胞，這種作用模式賦予Lynparza治療存在DNA修復(fù)缺陷的廣泛類(lèi)型腫瘤的潛力，尤其是乳腺癌和卵巢癌。該藥于2014年12月獲FDA批準(zhǔn)，成為全球上市的首個(gè)PARP抑制劑。
默沙東在2017年7月與阿斯利康達(dá)成腫瘤學(xué)全球戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Lynparza治療多種類(lèi)型腫瘤。在中國(guó)市場(chǎng)，Lynparza（利普卓）于今年8月獲批，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。此次批準(zhǔn)，使Lynparza成為中國(guó)市場(chǎng)首個(gè)獲批治療卵巢癌的靶向藥物，標(biāo)志著中國(guó)卵巢癌治療進(jìn)入PARP抑制劑時(shí)代。
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