Precigen作為Intrexon的全資子公司，自今年10月與Ziopharm簽訂新的許可協(xié)議后，于昨日宣布：FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了其PRGN-3006研究性新藥（IND）申請(qǐng)。PRGN-3006 UltraCAR-T是一種自體嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性髓性白血?。ˋML）和高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征（MDS）。
PRGN-3006 UltraCAR-T是一種多基因CAR-T細(xì)胞療法，利用睡美人平臺(tái)（SB系統(tǒng)）共表達(dá)嵌合抗原受體、膜結(jié)合白介素-15（mbIL15）以及針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性AML和更高風(fēng)險(xiǎn)MDS的控制開(kāi)關(guān)。這一項(xiàng)人體1期臨床劑量遞增研究將評(píng)估PRGN-3006 UltraCAR-T的安全性和耐受劑量，將與Moffitt癌癥中心合作進(jìn)行。
正如上周關(guān)于Ziopharm的文章中介紹的，基于SB系統(tǒng)，可將CAR-T細(xì)胞的制造時(shí)間從幾周縮短至兩天。更多詳細(xì)內(nèi)容可見(jiàn)以下推薦閱讀。
基于此的Precigen的UltraCAR-T平臺(tái)的關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)可概括如下：
1.使用多基因載體進(jìn)行非病毒基因轉(zhuǎn)移，以表達(dá)多種效應(yīng)基因進(jìn)而有更好的腫瘤靶向的特異性以及控制性，而且消除了對(duì)病毒載體的需要。
2.mbIL15的共表達(dá)，可增強(qiáng)UltraCAR-T細(xì)胞免疫激活的特異性和持久性，有助于解決T細(xì)胞衰竭的問(wèn)題，這也是當(dāng)前CAR-T療法的常見(jiàn)問(wèn)題。
3.控制開(kāi)關(guān)實(shí)現(xiàn)對(duì)T細(xì)胞的控制，改善潛在的安全性。
4.使用專有的非病毒基因轉(zhuǎn)移技術(shù)可快速制造UltraCAR-T細(xì)胞，無(wú)需離體增殖，從而大大縮短了患者的等待時(shí)間。
Precigen總裁Helen Sabzevari博士表示，“FDA對(duì)于UltraCAR-T的IND許可是患者和Precigen達(dá)到的另一個(gè)重要的里程碑。我們致力于盡可能快速有效地開(kāi)發(fā)PRGN-3006 UltraCAR-T，目的是為這些患者提供有效的治療選擇。”
關(guān)于急性髓性白血?。ˋML）
在2018年，美國(guó)將診斷出近2萬(wàn)例AML新病例，主要是成人。 AML是成人中最常見(jiàn)的白血病類型之一。 AML在45歲之前并不常見(jiàn)，平均診斷年齡約為68。AML患者的預(yù)后較差，平均5年生存率約為25％，5年生存率低于5％的老年AML患者（≥65歲）的中位生存期很短，從65歲到74歲的患者為3.5個(gè)月，對(duì)于≥85歲的患者為1.4個(gè)月。
關(guān)于骨髓增生異常綜合征（MDS）
MDS是70年代成人中常見(jiàn)的骨髓疾病。目前尚不清楚美國(guó)的發(fā)病率，但估計(jì)每年的發(fā)病率為10,000以上。使用國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS-R），MDS患者中，高IPSS-R風(fēng)險(xiǎn)組的中位生存期不到一年，低ipsS-R風(fēng)險(xiǎn)組則超過(guò)8年。
細(xì)胞和基因治療基于非病毒載體
技術(shù)或?qū)⒊蔀樾纶厔?shì)
1.細(xì)胞和基因治療的病毒載體制造面臨緊缺
目前，超過(guò)一半（約59％）正在開(kāi)發(fā)的候選基因療法使用病毒載體，而只有13％通過(guò)非病毒載體（如質(zhì)粒）遞送。另外管線中也有28％的載體類型無(wú)法確定，因?yàn)闆](méi)有公開(kāi)。
病毒載體的制造過(guò)程復(fù)雜、成本昂貴且受到嚴(yán)格控制。監(jiān)管上，在臨床試驗(yàn)的早期階段難以符合cGMP（Current Good Manufacture Practices）的所有方面。此外，缺乏用于評(píng)估載體效力和安全性的標(biāo)準(zhǔn)分析方法。運(yùn)輸上，病毒需要在遠(yuǎn)低于保存大多數(shù)生物制劑的溫度下冷凍保存。
可以說(shuō)，載體的供應(yīng)成為生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，并且可能是細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域中限制因素之一。
2. 基于轉(zhuǎn)座子技術(shù)的非病毒載體
本文提到的SB轉(zhuǎn)座子是其一，還有PB轉(zhuǎn)座子，可以克服瞬時(shí)表達(dá)的問(wèn)題，具有固有的穩(wěn)定表達(dá)整合入核基因的能力。
piggyBac轉(zhuǎn)座子最初于1983年在飛蛾中發(fā)現(xiàn)，但直到2005年才被成功用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的基因操作。像其他轉(zhuǎn)座子一樣，piggyBac有兩個(gè)組件：一個(gè)轉(zhuǎn)座子和一個(gè)轉(zhuǎn)座酶。對(duì)于這種技術(shù)最重要的是，轉(zhuǎn)座酶能夠以完全無(wú)縫的方式切除轉(zhuǎn)座子，不留下任何序列或突變。此外，piggyBac具有很高的載貨能力（超過(guò)200 kb已被證明）。
piggyBac轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)已成功用于人類T細(xì)胞的基因修飾。在人類T細(xì)胞中，整合位點(diǎn)定位顯示piggyBac不優(yōu)先整合到或接近知已的原癌基因。使用piggyBac轉(zhuǎn)座子修飾以表達(dá)靶向CD19抗原的嵌合抗原受體的人T細(xì)胞能有效地殺死表達(dá)CD19的人淋巴瘤細(xì)胞，證明了piggyBac修飾的T細(xì)胞的功能活性。
非病毒載體CAR-T是否會(huì)成為新的潮流和趨勢(shì)，我們拭目以待！
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