Atara宣布，獲得了來自紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）的針對實體瘤的間皮素靶向嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法的全球許可。 Atara與MSK 的CAR-T合作計劃將專注于開發(fā)下一代間皮素靶向CAR-T細胞療法，通過使用新型1XX CAR信號域以及PD-1完全阻斷性受體（DNR）的檢查點抑制技術(shù)，以治療間皮素相關(guān)實體瘤。
MSK細胞治療中心實體瘤細胞治療主管兼間皮瘤項目主任Prasad S. Adusumilli博士表示，“我們對間皮素靶向CAR-T療法的有希望的初步臨床結(jié)果感到興奮，并認為間皮素是一種與侵襲性實體腫瘤相關(guān)的抗原，是結(jié)合PD-1 DNR技術(shù)開發(fā)下一代CAR-T療法的有希望的靶標(biāo)”。
PD-1 DNR是被修飾的PD-1受體，缺乏免疫抑制功能，被設(shè)計用于增強實體瘤CAR-T治療的功效，且不需要開發(fā)利用與PD-1檢查點抑制劑組合的CAR-T療法。動物模型已經(jīng)證明，具有PD-1 DNR的CAR-T免疫療法對抗實體瘤的活性增強。
MSK基因表達和基因轉(zhuǎn)移實驗室負責(zé)人Michel Sadelain博士則表示，“我們期待與Atara合作開發(fā)下一代間皮素靶向CAR-T細胞療法。我們的新型間皮素靶向1XX CAR旨在延長功能性CAR-T細胞的持久性，通過維持T細胞的效應(yīng)功能。這一CAR設(shè)計提供了應(yīng)對具有挑戰(zhàn)性的腫瘤微環(huán)境的新技術(shù)”。
Atara Biotherapeutics是一家領(lǐng)先的開發(fā)現(xiàn)貨同種異體T細胞免疫療法的公司，針對癌癥、自身免疫性疾病和病**疾病。
Atara的T細胞免疫療法（tabelecleucel），正在進行3期臨床研究，針對 Epstein-Barr病毒相關(guān)移植后淋巴組織增生性疾?。‥BV + PTLD），以及其他EBV相關(guān)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤（包括鼻咽癌，NPC）。
Atara還開發(fā)針對EBV抗原的T細胞免疫療法。EBV抗原被認為對多發(fā)性硬化癥（MS）的潛在治療很重要。Atara的研發(fā)管線還包括針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實體瘤、自身免疫性疾病以及傳染病的下一代CAR-T免疫療法。該公司成立于2012年，總部位于加州舊金山。
關(guān)于間皮素
間皮素是一種實體瘤相關(guān)抗原，在侵襲性實體瘤細胞表面高水平表達，包括間皮瘤、三陰性乳腺癌、食道癌、胰 腺癌和非小細胞肺癌。
MSK正在進行的第1階段研究（NCT02414269）對惡性胸膜癌患者進行了間皮素靶向CAR-T免疫治療，其初步結(jié)果在2018年美國基因和細胞治療學(xué)會（ASGCT）年會中公布，顯示了對于晚期間皮瘤患者的有效性和安全性。
在2018年ASGCT年會上提交的1期研究中，惡性胸膜癌患者在環(huán)磷酰胺預(yù)處理后（NCT02414269）在胸腔內(nèi)局部施用間皮素靶向自體CAR-T細胞。在這一正在進行的1期劑量遞增研究中，當(dāng)患者隨后接受pembrolizumab（PD-1檢查點抑制劑）治療時，可觀察到應(yīng)答率增加。
在接受環(huán)磷酰胺預(yù)處理后進行CAR-T細胞治療并且隨后接受檢查點抑制劑的6名患者中，1名患者顯示完全代謝反應(yīng)（CMR），2名患者顯示部分反應(yīng)（PR），1名患者顯示穩(wěn)定疾?。⊿D）。間皮素靶向CAR-T細胞療法和PD-1檢查點抑制劑的聯(lián)合使用具有良好的耐受性，沒有大于2級的副作用且沒有脫靶的腫瘤外**。
這也是這一新聞中下一代間皮素靶向CAR-T細胞療法的重要指導(dǎo)。
MSK還將間皮素靶向CAR-T細胞療法的適應(yīng)癥研究擴展到晚期乳腺癌和肺癌（NCT02792114）。這些正在進行的研究的更多結(jié)果預(yù)計將在即將召開的科學(xué)大會上公布。
結(jié)語
這并不是間皮素作為CAR-T 細胞療法抗原靶點的先例。在2015年美國腫瘤協(xié)會年會上，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員宣布利用間皮素作為靶點構(gòu)建的CAR-T細胞成功用于胰 腺 癌的治療，6名參與治療的患者均有效，顯示了CAR-T在實體瘤治療上同樣具有著廣闊的前景。
最近，美國賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心肺癌免疫學(xué)轉(zhuǎn)化中心獲得美國國立癌癥研究所(NCI)的一項新的項目資助，項目研究致力于提高對抗實體瘤的CAR-T細胞療法的有效性。
這筆1070萬美元的撥款將用于支持未來五年的研究，評估肺癌和間皮瘤的CAR-T細胞療法。而其中臨床試驗項目之一，就是探索新設(shè)計的高效抗間皮素CAR-T細胞的治療效果。
目標(biāo)抗原的選擇對于CAR的特異性、有效性以及基因改造T細胞自身的安全性都是關(guān)鍵的決定因素。
越來越多的針對實體瘤抗原的CAR-T 細胞療法臨床試驗相繼開展，包括通過靶向間皮素(meso)治療胰 腺 癌，通過靶向成纖維細胞活化蛋白(FAP)治療惡性胸膜間皮瘤，通過靶向神經(jīng)節(jié)苷脂GD2治療神經(jīng)母細胞瘤，通過靶向癌胚抗原(CEA)治療結(jié)直腸腺癌，通過靶向表皮生長因子受體(EGFR)治療非小細胞肺癌，通過靶向δ樣蛋白3(DLL3)治療小細胞肺癌，通過靶向整合素相關(guān)蛋白(CD47)治療卵巢癌和結(jié)腸直腸癌等。
如此，在腫瘤免疫研究過程中研究者們?yōu)榱藢ふ依硐氲哪繕?biāo)抗原也是費盡心力。而下一個備受關(guān)注的CAR-T細胞治療抗原靶標(biāo)會是間皮素嗎？
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