根據(jù)中國(guó)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫（CPM）顯示，1月7日CDE受理了諾華「達(dá)拉非尼」和「曲美替尼」的上市申請(qǐng)。
達(dá)拉非尼和曲美替尼均為GSK研發(fā)，現(xiàn)歸諾華所有。這是由于2014-2015年GSK與諾華的業(yè)務(wù)大互換，諾華以145億美元收購(gòu)GSK腫瘤業(yè)務(wù)，而諾華也將把除流感**之外的**業(yè)務(wù)，以71億美元加專利使用費(fèi)的價(jià)格轉(zhuǎn)讓給GSK。
達(dá)拉非尼，Dabrafenib（商品名Tafinlar），由GSK研發(fā)的一款BRAF抑制劑藥物。該藥不能用于野生型黑色素瘤，使用前需檢測(cè)BRAF V600E突變。2013年5月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了其用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和不能行手術(shù)治療的黑色素瘤病人。是繼維羅非尼、易普利單抗后批準(zhǔn)的第三個(gè)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤藥物。
根據(jù)藥物綜合數(shù)據(jù)庫（PDB）顯示，2014-2017年達(dá)拉非尼保持高速增長(zhǎng)，2017年全球銷售額近6億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率超過36%。
數(shù)據(jù)來源：PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫
曲美替尼，Trametinib（商品名Mekinist），最初是通過高通量細(xì)胞活性篩選的方法得到的，為MEK抑制劑藥物。于2013年5月獲批單藥用于攜帶BRAF V600E/K突變的晚期黑色素瘤患者，是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)激酶別構(gòu)抑制劑。
根據(jù)藥物綜合數(shù)據(jù)庫（PDB）顯示，2014-2017年曲美替尼同樣保持高速增長(zhǎng)，2017年全球銷售額近5億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率超過57%。
數(shù)據(jù)來源：PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫
BRAF是一種原癌基因，大約8%的人類腫瘤發(fā)生BRAF突變，其絕大部分突變形式為BRAF V600E突變，主要發(fā)生于黑色素瘤、甲狀腺癌和結(jié)腸癌中。該突變導(dǎo)致下游MEK/ERK信號(hào)通路持續(xù)激活，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)增殖和侵襲轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。
2011年，首個(gè)BRAF抑制劑威羅菲尼被FDA批準(zhǔn)上市，黑色素瘤取得了突破性的治療效果。但是，耐藥性也隨之出現(xiàn)。在單獨(dú)使用BRAF或MEK抑制劑的患者中，50%在治療后的6-7個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生耐藥。這主要是由于其旁路信號(hào)通路被激活。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在BRAF V600E突變的腫瘤細(xì)胞中，BRAF V600E與MEK抑制劑合用可增加腫瘤細(xì)胞凋亡水平。一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)顯示，與單獨(dú)用藥相比，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼幾乎使反應(yīng)持續(xù)時(shí)間加倍，并顯著提高PFS。
基于此，2014年1月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E/K突變型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。
2017年6月22日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600E突變的非小細(xì)胞肺癌患者，有效率超過60%。此聯(lián)合用藥的獲批，使BRAF V600E成為繼EGFR、ALK和ROS1之后，第四個(gè)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的基因組生物標(biāo)志物。
作為中國(guó)發(fā)病率的腫瘤，每年肺癌發(fā)病約78.1萬，其中80%以上是NSCLC；而在所有NSCLC患者中，又有約1-3%的患者存在BRAF V600突變。
這一類患者在以前的主要治療手段仍是化療， 達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼療法的出現(xiàn)，并先后獲得了EMA與FDA的批準(zhǔn)，堪稱肺癌治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。
可以看出，諾華的在我國(guó)策略是先以在中國(guó)發(fā)病率較低的黑色素瘤作為突破口，優(yōu)先上市，再布局非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥搶占市場(chǎng)。
值得一提的是，達(dá)拉非尼與曲美替尼組合療法獲批治療BRAF V600E突變NSCLC患者的同時(shí)，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了首個(gè)Oncomine Dx靶標(biāo)測(cè)試的NGS試劑盒檢測(cè)項(xiàng)目，用于在單個(gè)組織標(biāo)本的單次測(cè)試中檢測(cè)肺癌的多個(gè)基因突變，從而更精確的篩選出存在BRAF V600 突變的NSCLC患者，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療。
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