圖一 已上市的PI3K抑制劑
磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是脂質(zhì)激酶類的一個家族，1988年Lewis C. Cantley和同事首次報道該酶的存在，它的作用是將磷脂酰肌醇中肌醇環(huán)上3位羥基磷酸化，由于磷脂酰肌醇是一類重要的第二信使分子，因此PI3K與細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)有密切作用，在很多重要的細(xì)胞過程中發(fā)揮調(diào)控作用，如細(xì)胞的生長、分化、增殖、凋亡以及胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)等。隨著對其結(jié)構(gòu)、生理功能等相關(guān)科學(xué)問題的深入研究，目前已經(jīng)證實(shí)，PI3K信號通路的失調(diào)會導(dǎo)致諸如糖尿病、癌癥、血栓、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，由于PI3K巨大的治療潛力，引起了眾多制藥企業(yè)和學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)的廣泛關(guān)注。自2012年至2018年，已有418篇相關(guān)化學(xué)專利申報，藥物化學(xué)相關(guān)專利達(dá)到192篇，此外，Idelalisib于2014年上市，由Gilead 研發(fā)，用于慢性淋巴白血病的治療，Copanlisib于2017年上市，由Bayer開發(fā)，用于復(fù)發(fā)性濾泡淋巴瘤的治療，這兩個一類新藥均作用于PI3K。
圖二 PI3K抑制劑開發(fā)工具分子
PI3K激酶分為三種，分別為I、II以及III，其中第一類PI3K研究最為深入，此類PI3K主要負(fù)責(zé)3, 4-雙磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4)P2)以及3, 4, 5-三磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4,5)P3)的生成，而根據(jù)PI3K I序列的相似性，又可細(xì)分為IA (α、β、δ)、IB( γ)，其中IA由受體酪氨酸激酶（RTK）、G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）以及特定的致癌基因激活，在全身各處均有表達(dá)，而IB則僅能被GPCR激活，主要表達(dá)在造血系統(tǒng)、表皮細(xì)胞以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。越來越多的證據(jù)表明PI3Kα與糖尿病、PI3Kβ與栓塞、PI3Kδ和PI3Kγ與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及哮喘之間存在一定的病理關(guān)系，抑制相應(yīng)亞型的PI3K或許能夠?yàn)樯鲜黾膊〉闹委熖峁┬碌陌悬c(diǎn)，但目前還尚未證實(shí)，僅有癌癥與PI3K的靶點(diǎn)-病理作用得到確認(rèn)。
PI3K的治療機(jī)理大致如下：由于PI3K的結(jié)構(gòu)變異或細(xì)胞表面受體（RTK、GPCR）的異常，PI3K產(chǎn)生過量的PI(3,4,5)P3，而它是一類細(xì)胞內(nèi)的第二信使分子，激活下游的AKT激酶，引起一系列的級聯(lián)反應(yīng)，最終會促進(jìn)細(xì)胞的生長和增殖，通過抑制PI3K，阻斷過度活躍的AKT信號傳導(dǎo)，達(dá)到抑制癌細(xì)胞的目的。渥曼青霉素（Wortmannin）和LY294002（圖二）是發(fā)現(xiàn)的第一代PI3K抑制劑，但是沒有選擇性，而且還存在明顯的脫靶效應(yīng)，但是可以作為PI3K抑制劑開發(fā)的工具分子。
在研的PI3K抑制劑大部分作用于單一靶點(diǎn)，也有一部分作用于多重靶點(diǎn)，例如mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)），最新的研究成果顯示該靶點(diǎn)也屬于PI3K超家族，它能夠協(xié)調(diào)細(xì)胞的生長、代謝，影響轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡、自噬等，北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的劉穎教授團(tuán)隊(duì)曾在2017年的《Cell》期刊上撰文闡述此靶點(diǎn)在相關(guān)疾病的作用。
表一 處于研發(fā)階段的PI3K抑制劑
*數(shù)據(jù)來源：PubChem & Cell 2017, 170, 605-635.
由于PI3K超家族在腫瘤以及多種疾病治療中的巨大潛力，眾多藥企和研究機(jī)構(gòu)投入大量資源開發(fā)此類藥物，表一列舉了目前處于臨床階段的PI3K抑制劑，處于III期臨床的就有6個，而Novartis獨(dú)占三席，可以說在新型PI3K抑制劑的開發(fā)上，Novarti處于領(lǐng)先地位。輝瑞、GSK、武田制藥等或收購或自研，均推出了自己的PI3K抑制劑，適應(yīng)癥也從單一的腫瘤擴(kuò)大到免疫缺陷、哮喘等。隨著對PI3K作用機(jī)制的逐步闡明，PI3K抑制劑可發(fā)揮的空間還很大，例如糖尿病、栓塞等。新型PI3K抑制劑的研究正如火如荼的進(jìn)行，第一個此類抑制劑Idelalisib已于2014年獲得FDA批準(zhǔn)上市，但存在的毒副作用也不可小覷，還需要對其結(jié)構(gòu)進(jìn)一步的優(yōu)化，以期獲得更好的亞型選擇性。
表二 國內(nèi)處于臨床階段的PI3K抑制劑
*數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)
目前國內(nèi)處于臨床開發(fā)階段的PI3K抑制劑如表二所示，均處于I期臨床階段，恒瑞醫(yī)藥的烏咪德吉項(xiàng)目顯示已經(jīng)終止，至于這些化合物未來會怎樣，只能靜待I期臨床的結(jié)果，雖然在進(jìn)度上和輝瑞等巨頭有不小的差距，但從無到有就是很大的進(jìn)步，技術(shù)的累積是買不到的，只能慢慢成長！
參考來源：
1. Class 1 PI3K Clinical Candidates and Recent Inhibitor Design Strategies: A Medicinal Chemistry Perspective. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01492
2．Targeting the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2009， 8, 627
筆者簡介：佑怡，制藥行業(yè)從業(yè)者，專注小分子藥物研發(fā)動態(tài)，剖析政策風(fēng)向，匯天下藥事，議藥界風(fēng)云 。
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