“我們公司的團(tuán)隊(duì)會(huì)在舊金山待一周時(shí)間，租了幾個(gè)酒店房間做會(huì)議室，每天不干別的，就是談項(xiàng)目交易！你猜猜現(xiàn)在酒店房間多少錢？一個(gè)房間住一晚就要1500刀（美元）！”某大型藥企研發(fā)部門負(fù)責(zé)人在現(xiàn)場(chǎng)告訴“免疫時(shí)間”，如今全世界的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)目光都聚焦在J.P.Morgan Healthcare Conference（簡(jiǎn)稱“JPM大會(huì)”）。

       無(wú)論是跨國(guó)大藥企，還是中小型Biotech公司，資本市場(chǎng)估值回歸，圍繞腫瘤、免疫（IO）等熱門細(xì)分領(lǐng)域的潛在開放式創(chuàng)新合作機(jī)會(huì)，進(jìn)一步刺激全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域迎來(lái)新一輪整合浪潮。

       某Biotech公司首席執(zhí)行官M(fèi)ichael Gilman表示，每一年JPM大會(huì)他都會(huì)來(lái)參加，因?yàn)槌诉@個(gè)場(chǎng)合，的確沒(méi)有太多機(jī)會(huì)能短時(shí)間密集接觸如此多的醫(yī)藥公司高管和企業(yè)決策者。“2015年1月份，我當(dāng)時(shí)還是Padlock Therapeutics的首席執(zhí)行官，這家公司的免疫藥物開發(fā)平臺(tái)和管線吸引了眾多藥企BD，如今腫瘤和免疫領(lǐng)域十分火爆，聯(lián)合開發(fā)和靶點(diǎn)布局依舊引人關(guān)注，當(dāng)時(shí)總共接洽了19家企業(yè)，其中包括BMS；而在一年之后，BMS就收購(gòu)了Padlock。”

       近段時(shí)間，葛蘭素史克50億美元收購(gòu)生物醫(yī)藥公司Tesaro、百時(shí)美施貴寶740億美元收購(gòu)新基（Celgene）、禮來(lái)80億美元收購(gòu)腫瘤公司Loxo,武田也正式宣布完成對(duì)罕見病制藥巨頭夏爾（Shire）的收購(gòu)……圍繞腫瘤和免疫領(lǐng)域，大宗交易不斷發(fā)生，跨國(guó)藥企競(jìng)相“攀比”著把錢撒出去，絕非出于慷慨，更不是拍腦袋冒進(jìn)，而是已經(jīng)看準(zhǔn)了相關(guān)領(lǐng)域具備的光明未來(lái)。

       “關(guān)于BMS并購(gòu)Celgene，業(yè)內(nèi)非常關(guān)注。我們的思考是，通過(guò)這一合作，將使公司在腫瘤、血液、免疫炎癥領(lǐng)域保持領(lǐng)先；產(chǎn)品線方面，BMS將擁有10個(gè)III期項(xiàng)目，6個(gè)短期即將上市的品種，以及一個(gè)極具潛力且十分廣泛的早期產(chǎn)品管線，接下來(lái)我們的首要任務(wù)就是針對(duì)6個(gè)即將上市的品種做好準(zhǔn)備。此外，Celgene的瑞復(fù)美(Revlimid)專利風(fēng)險(xiǎn)，業(yè)內(nèi)似乎頗為擔(dān)憂，其實(shí)應(yīng)當(dāng)看到，即使沒(méi)有多發(fā)性骨髓瘤這一個(gè)重磅產(chǎn)品，雙方合并之后的產(chǎn)品管線和資源共享，依然有助于最終打造一個(gè)更加強(qiáng)大的公司。”

       “Lyrica市場(chǎng)獨(dú)占期將在六個(gè)月之后到期，這一事件雖然備受業(yè)內(nèi)關(guān)注，但輝瑞也在加緊創(chuàng)新藥領(lǐng)域的發(fā)展，尤其是腫瘤領(lǐng)域，在Lyrica之后，輝瑞將迎來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的“無(wú)專利懸崖未來(lái)”（cliff-free future）；此外，目前輝瑞的財(cái)務(wù)狀況非常良好，具備完成大規(guī)模并購(gòu)交易的基礎(chǔ)。”

       “從2018年開始，GSK已經(jīng)重新將腫瘤領(lǐng)域設(shè)定為公司發(fā)展的首要戰(zhàn)略方向，在這一思路指引下，上個(gè)月斥資50億美元收購(gòu)Tesaro的交易就不難理解了。通過(guò)這筆交易，GSK將獲得一種極具前景的PARP抑制劑Zejula，以及針對(duì)PD-1、TIM-3和LAG-3靶標(biāo)的腫瘤管線抗體品種。雖然業(yè)內(nèi)對(duì)GSK現(xiàn)在才做PD-1產(chǎn)品布局似乎有所顧慮，但我們認(rèn)為，從聯(lián)合療法的開發(fā)來(lái)看依然具備潛力。”

       “諾華此前一定程度上受到CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)制造問(wèn)題困擾，但現(xiàn)在正在積極應(yīng)對(duì)調(diào)整，致力于打造一個(gè)更加高效和優(yōu)質(zhì)的細(xì)胞和基因治療平臺(tái)，從而不僅能夠順利的生產(chǎn)Kymriah產(chǎn)品，而且能夠給更多的疾病提供全面的治療方案；在基因治療方面，諾華此前以87億美元收購(gòu)了AveXis，并與Spark Therapeutics在美國(guó)以外的市場(chǎng)展開合作。目前，諾華正在通過(guò)各種多元化的合作提升Kymriah高質(zhì)量供應(yīng)，并探索多種形式的‘創(chuàng)新’交易。”

       “相對(duì)而言，近期默克還沒(méi)有進(jìn)行大宗并購(gòu)交易，但這并不意味著我們沒(méi)有考慮過(guò)大規(guī)模收購(gòu)。目前，默克主要的業(yè)務(wù)增長(zhǎng)核心圍繞PD-1重磅藥物Keytruda展開布局，并且通過(guò)和阿斯利康（AstraZeneca）、衛(wèi)材（Eisai）的合作，進(jìn)一步鞏固了腫瘤領(lǐng)域的合作創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)。整體而言，全球優(yōu)質(zhì)醫(yī)藥資產(chǎn)估值下行，我們期待圍繞核心產(chǎn)品線創(chuàng)造更多可能。”

       “脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物Spinraza在過(guò)去12個(gè)月的創(chuàng)造了16億美元銷售額，并在30個(gè)國(guó)家獲得了醫(yī)保支付資格，但臨床需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被滿足，未來(lái)期待更多SMA領(lǐng)域的治療方法和藥物，打破細(xì)分領(lǐng)域的沉寂。”

       “2018年眼科重磅Eylea銷售額達(dá)到40.7億美元，較2017年增長(zhǎng)10%，隨著人口老齡化和糖尿病的日益流行，年齡相關(guān)性濕性黃斑變性（wAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）適應(yīng)癥應(yīng)用將進(jìn)一步擴(kuò)大，臨床需求將更趨旺盛；2018年9月剛剛獲批的PD-1藥物L(fēng)ibtayo，用于轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）或局部晚期 CSCC 治療，雖然業(yè)內(nèi)質(zhì)疑我們起步較晚，但對(duì)于晚期CSCC而言，該藥是唯一的適應(yīng)癥產(chǎn)品，我們堅(jiān)信將在CSCC治療領(lǐng)域厚積薄發(fā)，下一步將圍繞肺癌進(jìn)行開發(fā)布局，力求成為這一大病種市場(chǎng)的有力競(jìng)爭(zhēng)者。”

       IO創(chuàng)新如火如荼

       各大藥企紛紛押寶

       事實(shí)上，免疫學(xué)藥物的研發(fā)是整個(gè)生物制藥領(lǐng)域最重要的部分。截至目前，除了諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病等和免疫直接相關(guān)疾病之外，腫瘤、神經(jīng)、血管、代謝等眾多領(lǐng)域，越來(lái)越多的疾病在基礎(chǔ)研究的科學(xué)突破中被發(fā)現(xiàn)和免疫機(jī)制相關(guān)?？茖W(xué)體系日趨成熟，很多疾病被認(rèn)為可以通過(guò)免疫治療手段達(dá)到治療目的。

       正因如此，眾多生物技術(shù)公司和制藥企業(yè)看到這一領(lǐng)域的巨大潛力，為了保持可持續(xù)性的創(chuàng)新活力和發(fā)展承諾，借助開放式合作和大宗并購(gòu)交易，布局轉(zhuǎn)化平臺(tái)，擴(kuò)張產(chǎn)品管線。

       禮來(lái)收購(gòu)Loxo印證了這一點(diǎn)。在Loxo的研發(fā)管線中，包括一系列頗具市場(chǎng)潛力的藥物：口服RET抑制劑LOXO-292，已被美國(guó)食藥監(jiān)局授予針對(duì)3種適應(yīng)癥的突破性療法資格，RET基因融合和突變發(fā)生在多種腫瘤類型中，包括肺癌、甲狀腺癌以及其他一些腫瘤類型中；LOXO-305是口服BTK抑制劑，目前處于I/II期階段；TRK抑制劑LOXO-195由LOXO和拜耳共同開發(fā)，用于對(duì)TRK抑制劑獲得性耐藥的患者。

       在此之前，BMS740億美元“天價(jià)”收購(gòu)Celgene，同樣旨在加強(qiáng)腫瘤、免疫領(lǐng)域的研發(fā)潛力。Celgene旗下明星產(chǎn)品來(lái)那度胺膠囊(Revlimid)2017年全球銷售額接近82億美元，該產(chǎn)品也是多發(fā)性骨髓瘤的一線用藥；2016年，Celgene以6億美元收購(gòu)瑞士EngMab，吸引了業(yè)界對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的新藥的廣泛關(guān)注；2017年，Celgene支付3300萬(wàn)美元與Dragonfly合作，攜手開發(fā)NK細(xì)胞療法；2018年，新基斥資90億美元高價(jià)收購(gòu)Juno Therapeutics；就在JPM大會(huì)同期，Celgene正式敲定參股以色列免疫療法公司Biond Biologics的B輪投資，這家公司創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)此前創(chuàng)立的生物科技公司 cCAM Biotherapeutics，曾被默沙東在2015年收購(gòu)。

       除了上述備受關(guān)注的兩宗重大交易，為了在腫瘤免疫生物技術(shù)創(chuàng)新時(shí)代不會(huì)掉隊(duì)，各大藥企圍繞IO領(lǐng)域的布局均處在進(jìn)行時(shí)。

       賽諾菲與Regeneron極為牢固的合作關(guān)系，似乎正在迎來(lái)變數(shù)。雙方于2015年簽訂免疫腫瘤學(xué)合作協(xié)議，原定于2020年中期結(jié)束，而就在近日，雙方宣布針對(duì)此前的合作協(xié)議進(jìn)行修訂。修訂后的協(xié)議允許Regeneron保留該公司其他免疫腫瘤學(xué)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)項(xiàng)目的所有權(quán)利，并為賽諾菲提供了更強(qiáng)的靈活性，獨(dú)立推進(jìn)其早期免疫腫瘤學(xué)管線；此外，圍繞BCMAxCD3和MUC16xCD3兩個(gè)雙特異性抗體項(xiàng)目，雙方將開展進(jìn)一步合作，正在進(jìn)行的PD-1腫瘤免疫療法Libtayo的開發(fā)和商業(yè)化合作不受修訂后的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)協(xié)議的影響。

       阿斯利康(AstraZeneca)日前宣布，去年9月，公司從世界上歷史最悠久、規(guī)模的私立癌癥治療機(jī)構(gòu)——紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心，挖到了該中心首席醫(yī)療官José Baselga，這被視為AZ強(qiáng)化自身在腫瘤學(xué)領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新的重要舉措。

       消失在大眾視野多年的富士（FUJIFILM）其實(shí)并未放棄產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型，如今，該公司也計(jì)劃投資約9000萬(wàn)美元，擴(kuò)大在北卡羅來(lái)納州的生物藥CDMO生產(chǎn)設(shè)施，從而更緊密地滿足和支持客戶需求。