2018年的最后幾天，國(guó)家藥監(jiān)局正式發(fā)文，明確一致性評(píng)價(jià)延期，但生死大限仍在。

       國(guó)家藥監(jiān)局明確要求，化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前批準(zhǔn)上市的含基本藥物品種在內(nèi)的仿制藥，自首家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)。

       隨著通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種越來(lái)越多，首家過(guò)評(píng)后的三年期限，對(duì)于很多企業(yè)來(lái)說(shuō)壓力也越來(lái)越大。

       盡管行業(yè)都知道一致性評(píng)價(jià)很重要，但對(duì)于什么是仿制藥，為什么仿制藥要做一致性評(píng)價(jià)卻并沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。

       ▍追根“仿制藥”

       仿制藥，即仿制已上市原研藥。

       我國(guó)是仿制藥的大國(guó)。上世紀(jì)80年代，為解決當(dāng)時(shí)缺醫(yī)少藥的現(xiàn)實(shí)困擾，我國(guó)法規(guī)將“創(chuàng)制和仿制”的藥品均稱為“新藥”，以鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)國(guó)外已上市、國(guó)內(nèi)尚無(wú)藥可用的品種。

       也正因?yàn)樵谶^(guò)去，我國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品沒(méi)有與原研藥一致性評(píng)價(jià)的強(qiáng)制要求，導(dǎo)致有些藥品在療效上與原研藥存在了一定的差距。

       在2007年以前，由于化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)寬松，不少仿制藥品都通過(guò)改劑型、改規(guī)格后進(jìn)行申報(bào)。就技術(shù)而言，藥品劑型改造不復(fù)雜，門(mén)檻低，且能獲得新藥身份，一時(shí)間同質(zhì)化產(chǎn)品惡性競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重。

       在這種情況下，很多國(guó)產(chǎn)仿制藥就會(huì)存在以下問(wèn)題：

       1、仿制藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)低于原研，無(wú)法保證其與原研擁有同樣的質(zhì)量和療效；

       2、有的仿制藥很安全但沒(méi)效，有的仿制藥有效但副作用非常明顯；

       3、由于仿制藥和原研藥的質(zhì)量和療效差距過(guò)大，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在危急重癥只用原研藥，而原研藥價(jià)格相對(duì)仿制藥價(jià)格貴，也增加患者負(fù)擔(dān)。

       因?yàn)?007版化學(xué)藥品注冊(cè)辦法，沒(méi)有要求仿制藥做毒理藥理研究，以文獻(xiàn)替代（3類(lèi)、4類(lèi)）甚至連文獻(xiàn)都不用（5類(lèi)、6類(lèi)）直接報(bào)批；部分申請(qǐng)直接免去臨床試驗(yàn)。

       一些仿制藥與原研藥的輔料種類(lèi)和用量不同、沒(méi)有藥理毒理試驗(yàn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，有效性、安全性和一致性無(wú)從談起。甚至一些仿制藥雖然有效成分和原研藥一樣，但到最后其實(shí)根本就是兩個(gè)不同的藥。

       ▍仿制藥≠原研藥

       以上所說(shuō)國(guó)產(chǎn)仿制藥的現(xiàn)狀，是歷史遺留問(wèn)題，這也是國(guó)家要做仿制藥一致性評(píng)價(jià)的重要原因。

       仿制藥一致性，是指對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥的臨床療效等效，實(shí)現(xiàn)對(duì)原研藥的替代。

       一致性評(píng)價(jià)包括兩大步驟：

       1、確定參比制劑：參比制劑是指“用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，通常為被仿制的對(duì)象，一般是原研藥品”。

       2、開(kāi)展BE試驗(yàn)：生物等效性（BE）是指“在相似試驗(yàn)條件下單次和多次給予相同劑量的試驗(yàn)藥物，仿制藥物和參比制劑（原研）在吸收速度和程度差異在可接受范圍內(nèi)”。

       由于仿制藥的配方工藝不會(huì)與原研藥吻合，所以其品質(zhì)并非與原研藥完全一樣。

       但在臨床使用上，有時(shí)候微小的差異也可能帶來(lái)療效上的明顯不同。

       例如抗凝藥預(yù)防房顫卒中的治療，若血藥濃度太低，則患者會(huì)有中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，但如果血藥濃度太高，則導(dǎo)致出血。這也說(shuō)明，雖然仿制藥不等同于原研藥，但是仿制藥的質(zhì)量和療效與原研藥一致，是非常重要的。

       ▍一致性評(píng)價(jià)的必要性

       以?shī)W硝唑注射液為例，這一產(chǎn)品國(guó)外已上市38年，國(guó)內(nèi)仿制藥上市也已有16年，是一個(gè)經(jīng)典老藥。

       奧硝唑注射液（Tiberal®）由羅氏制藥股份公司研究開(kāi)發(fā)，3ml:0.5g和6ml:1.0g規(guī)格分別于1980年7月和1986年11月在瑞士批準(zhǔn)上市，該產(chǎn)品至今未在中國(guó)上市。

       我們以?shī)W硝唑注射液為例，從原研藥和老仿制藥的質(zhì)量差異，來(lái)看仿制藥一致性評(píng)價(jià)的必要性。

       1、處方組成及比例

       可以發(fā)現(xiàn)，仿制藥處方組成及比例與原研藥皆不相同。

       2017年12月22日，CDE發(fā)布的《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》征求意見(jiàn)稿，在處方工藝方面有明確要求：

       “注射劑仿制藥中的輔料種類(lèi)和用量通常應(yīng)與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。”

       “申請(qǐng)人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑（含常規(guī)的pH調(diào)節(jié)劑）或抗氧劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請(qǐng)產(chǎn)品的安全性和有效性。”

       在這種情況下，與原研藥處方組成、輔料比例都不一致的仿制藥，很難達(dá)到質(zhì)量與療效一致性的要求。

       2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

       從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面看，仿制藥也與原研藥有明顯的差距。

       眾所周知，雜質(zhì)含量越低，產(chǎn)品不良反應(yīng)（如輸液反應(yīng)）越少，患者依從性更好，臨床應(yīng)用更安全；肉毒素越低，能降低熱原反應(yīng)，預(yù)防和治療重癥厭氧菌感染更加安全；過(guò)度滅菌條件，無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)更低；亞硝酸鹽是2A級(jí)致癌物，含量越低，臨床使用越安全；環(huán)氧丙烷和二甘醇都屬于高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)，可引起包括惡心、嘔吐、眩暈、疼痛等不良反應(yīng)。

       仿制藥與原研藥相比，臨床不良反應(yīng)相對(duì)較多，很大程度上是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與原研藥不一致所致。

       3、劑型規(guī)格

       原國(guó)家食藥監(jiān)總局2016年第51號(hào)文規(guī)定，化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)中對(duì)仿制藥的要求為：“仿制藥必須與原研藥具有相同活性成分、相同劑型、相同給藥途徑、相同規(guī)格；相同適用癥和用法用量；對(duì)于改良后增加規(guī)格的，需按新藥受理。”

       仿制藥若在處方組成、輔料比例、劑型規(guī)格方面與原研藥皆不一致，其要通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，難度可想而知。

       4、pH酸堿度

       對(duì)于pH酸堿度我們可以發(fā)現(xiàn)，相比原研藥奧硝唑，仿制藥的PH值偏低。

       引起注射劑藥品配伍變化的因素較多，其中pH 值改變是重要因素。pH值變化可能引起沉淀析出、變色反應(yīng)或加速藥物分解等。pH值過(guò)低，增加配伍禁忌的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)用可導(dǎo)致變色和絮狀物；連續(xù)輸液需要沖管、更換輸液器、或間隔時(shí)間后再次輸液；臨床使用便利性低，容易發(fā)生輸液疼痛、靜脈炎等不良反應(yīng)發(fā)生。

       在兒童用藥方面，目前奧硝唑仿制藥輸液產(chǎn)品都建議兒童慎用，不建議三歲以下兒童使用，原研Tiberal®臨床卻可用于兒童。

       5、輸液時(shí)間

       對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)，仿制藥的輸液時(shí)間相比原研藥較長(zhǎng)。

       輸液時(shí)間越長(zhǎng)，可能會(huì)增加患者心臟負(fù)荷，導(dǎo)致心衰、肺水腫等，尤其是老年心肺疾病和腎功能不全患者?？s短輸液時(shí)間，能夠減少心血管等不良事件發(fā)生。

       對(duì)于國(guó)內(nèi)仿制藥目前的現(xiàn)狀，有醫(yī)藥研發(fā)資深專家表示，目前國(guó)內(nèi)很多注射液仿制藥在處方組成、輔料比例、制劑規(guī)格、生產(chǎn)工藝上，與原研藥的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，皆不能滿足現(xiàn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)要求，再評(píng)價(jià)工作任重道遠(yuǎn)。

       ▍一致性評(píng)價(jià)，勢(shì)在必行

       盡管這樣，不可否認(rèn)，價(jià)廉物美的仿制藥已經(jīng)在疾病治療中占據(jù)不可或缺的重要地位。

       當(dāng)今世界上的處方藥市場(chǎng)，80%為仿制藥，在發(fā)展中國(guó)家中，印度和中國(guó)是兩個(gè)的仿制藥生產(chǎn)國(guó)。印度出口的藥品，仿制藥占比已達(dá)，而在中國(guó)，95%的藥品批文都是仿制藥。

       對(duì)于中國(guó)而言，仿制藥一致性評(píng)價(jià)具有重大意義。

       首先，仿制藥一致性評(píng)價(jià)可以降低患者的用藥費(fèi)用。其次，仿制藥一致性評(píng)價(jià)可以提高藥品的質(zhì)量和療效。再者，仿制藥一致性評(píng)價(jià)可以促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，仿制藥一致性評(píng)價(jià)將提高我國(guó)的仿制藥質(zhì)量，促進(jìn)藥企的優(yōu)勝劣汰。

       從近兩年國(guó)家針對(duì)一致性評(píng)價(jià)出臺(tái)的政策看來(lái)，能不能通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，對(duì)于所有仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)也尤為重要。

       根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局要求，自首家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成評(píng)價(jià)。未按期完成一致性評(píng)價(jià)的，國(guó)家藥監(jiān)局已明確表態(tài)：“不予再注冊(cè)，批準(zhǔn)文號(hào)將予注銷(xiāo)。”

       根據(jù)《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)），同品種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購(gòu)等方面不再選用未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。

       目前，包括江蘇、江西、黑龍江、廣西等地已相繼發(fā)布未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)暫停采購(gòu)的通知，已有多個(gè)藥品被暫停采購(gòu)。

       除以上省份外，據(jù)賽柏藍(lán)統(tǒng)計(jì)，截至目前，浙江、湖南、福建、天津、河北、吉林、遼寧、陜西、甘肅等多省市，也相繼發(fā)文明確對(duì)未過(guò)一致性評(píng)價(jià)藥品暫停采購(gòu)。

       而對(duì)于獨(dú)家中標(biāo)、明確保量的國(guó)家醫(yī)保局主導(dǎo)的帶量采購(gòu)，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)也非常重要，甚至可以說(shuō)是關(guān)鍵。在4+7城市帶量采購(gòu)中，采購(gòu)的品種只有原研藥和通過(guò)或視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品，未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品，連申報(bào)的機(jī)會(huì)都沒(méi)有。

       ▍哪些仿制藥，值得做一致性評(píng)價(jià)？

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至目前，已有152個(gè)產(chǎn)品通過(guò)或視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。屬于原本有著2018年末大限的“289目錄”產(chǎn)品，只有59個(gè)產(chǎn)品，共涉及29個(gè)品種。

       可見(jiàn)，仿制藥一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)度，和我們想象的一樣，很慢。而藥企一致性評(píng)價(jià)的研發(fā)投入，很多。

       據(jù)上市公司公告數(shù)據(jù)，已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種中，研發(fā)投入多則將近1500萬(wàn)元，最少也要100多萬(wàn)元。

       有專業(yè)人士認(rèn)為，在投入這么大的情況下，企業(yè)有必要考慮投入產(chǎn)出比。不是所有品種，都適合、值得做一致性評(píng)價(jià)。有兩種情況的品種，是非常值得做一致性評(píng)價(jià)的。

       一是原研藥在我國(guó)已上市，價(jià)格高，和國(guó)產(chǎn)仿制藥差價(jià)大。在這種情況下，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，能在質(zhì)量和療效上與原研藥抗衡，并且具有很大的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，對(duì)于后續(xù)的市場(chǎng)推廣非常有利；

       二是原研藥在我國(guó)未上市，國(guó)產(chǎn)仿制藥價(jià)格混亂，質(zhì)量參差不齊。通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，因?yàn)橘|(zhì)量和療效與原研藥一致，在國(guó)內(nèi)患者沒(méi)有原研藥選擇的情況下，能夠選擇更安全、有效、科學(xué)的國(guó)產(chǎn)仿制藥，這時(shí)候，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥就具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

       具體哪些仿制藥值得做一致性評(píng)價(jià)，具有巨大的臨床需求和市場(chǎng)潛力，敬請(qǐng)繼續(xù)關(guān)注，我們下回分解。