乳腺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制

熱門推薦：乳腺癌 , 轉(zhuǎn)移 , 新機(jī)制 ,

來(lái)源：BioArt

2019-01-15

轉(zhuǎn)移是腫瘤致死的原因之一。在腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，原發(fā)部位腫瘤細(xì)胞可以刺激骨髓來(lái)源的細(xì)胞（稱為被腫瘤馴化的細(xì)胞），促使并招募其進(jìn)入遠(yuǎn)端擬轉(zhuǎn)移部位，形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至該部位提供合適“土壤”【1】。因此識(shí)別被腫瘤馴化的細(xì)胞，明確其功能是揭露腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟。

早在2009年，曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)就在J Immunol雜志上報(bào)道了利用新鮮分離出的小鼠腫瘤細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞共培養(yǎng)，可以誘導(dǎo)其分化為調(diào)節(jié)性樹(shù)突狀細(xì)胞，抑制CD4+T細(xì)胞的增殖，從而提高腫瘤的免疫逃避【2】。該項(xiàng)研究揭示了腫瘤微環(huán)境可以馴化非腫瘤細(xì)胞達(dá)到逃避免疫的目的。

2018年4月，曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)曾在Cell雜志上發(fā)文【3】，詳細(xì)闡述了小鼠脾臟中被腫瘤誘導(dǎo)馴化的紅系樣細(xì)胞（erythroblast-like cells, or Ter-cells）可以釋放artemin因子，促進(jìn)肝癌的發(fā)展（Cell丨曹雪濤組揭示促晚期腫瘤惡化的新型細(xì)胞亞群作用機(jī)制——周大旺、鐘波點(diǎn)評(píng)）。利用抗體阻斷artemin或其受體以及artemin敲除均可以抑制體內(nèi)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。在臨床肝癌病人體內(nèi)同樣存在著可以分泌artemin的Ter-cell，血清中artemin含量升高與不良預(yù)后也呈現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)。該篇文章的報(bào)道進(jìn)一步揭示了腫瘤馴化細(xì)胞在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的功能，為進(jìn)一步尋找和研究其他腫瘤馴化細(xì)胞奠定了基礎(chǔ)。

淋巴結(jié)是腫瘤包括乳腺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，也是臨床上判斷患者預(yù)后的重要指標(biāo)。作為淋巴結(jié)中最主要的細(xì)胞之一，B細(xì)胞的主要功能是產(chǎn)生免疫球蛋白（Immunoglobulin，包括IgG, IgA, IgM, IgD, IgE）執(zhí)行體液免疫功能。在腫瘤中，B細(xì)胞可以分泌抗腫瘤抗體，參與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，釋放細(xì)胞因子抑制腫瘤免疫反應(yīng)。但是，與此相反的是清除小鼠體內(nèi)B細(xì)胞卻能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)【4】。后續(xù)研究表明調(diào)節(jié)性B細(xì)胞可以通過(guò)炎癥因子抑制T細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞的抗腫瘤功能【5】。然而畢竟調(diào)節(jié)性B細(xì)胞只占B細(xì)胞的一小部分，絕大大部分B細(xì)胞的功能仍然是分泌抗體。因此，明確B細(xì)胞及其分泌抗體在腫瘤中的作用及其在腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的功能對(duì)于理解腫瘤包括乳腺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制至關(guān)重要。

北京時(shí)間年1月15日凌晨，曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine雜志發(fā)表了題為Tumor-educated B cells selectively promote breast cancer lymph node metastasis by HSPA4-targeting IgG的最新研究成果【5】，詳細(xì)揭示了B細(xì)胞能夠通過(guò)分泌靶向腫瘤抗原HSPA4（Heat shock protein 4）的病理性抗體促進(jìn)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用小鼠乳腺癌4T1乳腺原位種植模型，發(fā)現(xiàn)在腫瘤轉(zhuǎn)移前，引流淋巴結(jié)（Draining lymph node，DLN）中B細(xì)胞比例與數(shù)量即顯著增加。表型分析顯示，腫瘤馴化的B細(xì)胞分泌抗體（尤其是IgG）的能力顯著增強(qiáng)，檢測(cè)荷瘤小鼠血清中IgG亦顯著升高，并且該病理性抗體能夠特異性靶向腫瘤膜抗原。體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，B細(xì)胞缺失以后，荷瘤小鼠淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯減少，生存期延長(zhǎng)，而回輸了病理性抗體的小鼠淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移又顯著增多。

隨后，研究人員利用蛋白質(zhì)譜技術(shù)篩選到病理性抗體靶向的腫瘤膜抗原HSPA4，并發(fā)現(xiàn)抗體能夠結(jié)合HSPA4的糖基化位點(diǎn)。抗體交聯(lián)引起HSPA4結(jié)合膜蛋白ITGB5的激活，募集并促進(jìn)酪氨酸激酶SRC的磷酸化，從而激活下游NF-κB通路。NF-κB通路的激活上調(diào)靶基因HIF1α及COX2的表達(dá)，HIF1α促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CXCR4，而COX2介導(dǎo)的PGE2分泌則誘導(dǎo)淋巴結(jié)基質(zhì)細(xì)胞分泌趨化因子SDF1α，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向引流淋巴結(jié)的遷移。

同時(shí)，通過(guò)對(duì)臨床乳腺癌樣本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清存在高濃度抗HSPA4抗體水平，尤其是有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其與乳腺癌患者生存期短、預(yù)后差相關(guān)，提示其有望成為乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)、患者預(yù)后判斷的指標(biāo)。

總之，本研究闡明了B細(xì)胞及抗體介導(dǎo)的體液免疫在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成及腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的重要功能。首次發(fā)現(xiàn)除調(diào)節(jié)性B細(xì)胞介導(dǎo)的負(fù)向免疫調(diào)控功能外，B細(xì)胞能夠通過(guò)分泌靶向腫瘤抗原的病理性抗體直接促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，同時(shí)尋找到糖基化的腫瘤膜抗原在病理性抗體的產(chǎn)生及促轉(zhuǎn)移中的重要功能，為深入認(rèn)識(shí)體B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫功能及腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成提供了新的視角，為腫瘤治療尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)和防治提供了新的靶點(diǎn)。

點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀展