靶向“不可成藥”靶點(diǎn) 不限癌種藥物啟動(dòng)1/2期臨床

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來(lái)源：藥明康德

2019-01-17

靶向腫瘤藥物公司Mirati Therapeutics日前宣布，精準(zhǔn)靶向KRAS特定突變體的抑制劑MRTX849啟動(dòng)1/2期臨床試驗(yàn)，旨在治療攜帶KRAS G12C突變的實(shí)體瘤晚期患者。

KRAS是多種癌癥的驅(qū)動(dòng)基因，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞增殖、凋亡和腫瘤誘導(dǎo)的新血管形成。KRAS的功能就像一種分子開(kāi)關(guān)，結(jié)合鳥(niǎo)苷二磷酸（GDP）時(shí)處于不活躍狀態(tài)，結(jié)合鳥(niǎo)苷三磷酸（GTP）時(shí)處于活躍狀態(tài)。這種致癌基因突變頻繁，例如第12位密碼子的甘氨酸可以點(diǎn)突變?yōu)槎喾N不同的氨基酸。特定突變形式的KRAS蛋白不受上游生長(zhǎng)因子信號(hào)的控制，始終保持“開(kāi)啟”狀態(tài)，引起細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)，最終發(fā)展為癌變組織。

由于KRAS信號(hào)通路調(diào)控的復(fù)雜性，傳統(tǒng)藥物研發(fā)手段難以直接對(duì)這一靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，KRAS蛋白成為臭名昭著的“不可成藥”靶點(diǎn)。而在過(guò)去幾年間，針對(duì)該靶點(diǎn)特定基因突變而設(shè)計(jì)的新藥初現(xiàn)潛力。

由Mirati設(shè)計(jì)的MRTX849是一種口服小分子抑制劑，有效地對(duì)KRAS G12C突變體進(jìn)行選擇性抑制。在KRAS蛋白分子中，靠近第12位密碼子突變的半胱氨酸以及分子開(kāi)關(guān)II區(qū)域有一個(gè)可擴(kuò)張的小“口袋”，抑制劑通過(guò)共價(jià)鍵在這一位點(diǎn)結(jié)合，將KRAS G12C蛋白不可逆地鎖定在“關(guān)閉”狀態(tài)，阻斷依賴KRAS的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和癌細(xì)胞生存能力。

約有14%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）亞型肺腺瘤，4%結(jié)直腸癌，以及其他癌種中一些亞型，是由KRAS G12C突變體造成的。因此，與近來(lái)引發(fā)極大關(guān)注的拉羅替尼（Vitrakvi）類似，MRTX849是一款針對(duì)特定基因突變而不限癌種的靶向藥。

此次啟動(dòng)的1/2期臨床試驗(yàn)將在KRAS基因突變鑒定為G12C陽(yáng)性的實(shí)體瘤晚期患者中評(píng)估MRTX849作為單藥療法的效果，包括安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性。

Mirati總裁兼首席執(zhí)行官Charles Baum博士表示：“KRAS突變驅(qū)動(dòng)的癌癥是最常見(jiàn)也最難治的一類癌癥，在我們與它所做的斗爭(zhēng)中，此次臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)是一個(gè)重要里程碑。”

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