免疫療法是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域前景的發(fā)展方向之一。隨著PD-(L)1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，CAR-T療法研究不斷出現(xiàn)新的進(jìn)展，CAR-T療法作為有別于傳統(tǒng)藥物的“活藥”，不僅對(duì)復(fù)發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出了突破性療效，其生產(chǎn)體系和使用場(chǎng)景也有別于普通藥物。鑒于當(dāng)下生物技術(shù)的更新速度，預(yù)計(jì)CAR-T療法還將帶給市場(chǎng)更多驚喜。本報(bào)告擬從CAR-T療法技術(shù)基礎(chǔ)入手，分析CAR-T療法的局限性及研發(fā)方向、行業(yè)發(fā)展情況、研發(fā)情況與如何選擇國(guó)內(nèi)標(biāo)的、投融資情況及行業(yè)總結(jié)。

       一、行業(yè)發(fā)展歷程

       CAR-T技術(shù)發(fā)展、演變至今，已有數(shù)十年歷史。但從美國(guó)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站登記的臨床研究項(xiàng)目數(shù)量來(lái)看，CAR-T療法真正迎來(lái)快速發(fā)展期是在2015年之后。從2015年到2017年，全球以及中國(guó)開展的CAR-T臨床研究項(xiàng)目數(shù)量均大幅增長(zhǎng)。而CAR-T產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，則直到2017年FDA批準(zhǔn)兩款CAR-T產(chǎn)品上市，才逐漸加速。

       當(dāng)前，絕大多數(shù)公司的CAR-T產(chǎn)品都還未開展經(jīng)注冊(cè)的藥物臨床試驗(yàn)，CAR-T療法行業(yè)正處于技術(shù)導(dǎo)入期，國(guó)內(nèi)CAR-T產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程剛剛開始。

       二、已上市CAR-T產(chǎn)品

       2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩個(gè)CAR-T產(chǎn)品上市，開創(chuàng)了CAR-T療法新紀(jì)元。

       2017年8月31日，諾華的CAR-T療法Kymriah（Tisagenlecleucel，CTL019）經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療3-25歲的兒童和年輕成人急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者。Kymriah是全球首個(gè)獲批的CAR-T治療產(chǎn)品，揭開了惡性血液腫瘤免疫治療的新篇章，具有里程碑式的意義。2018年5月1日，Kymriah獲批第二個(gè)適應(yīng)癥，用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者（先前接受過兩次或以上的系統(tǒng)治療）。

       2017年10月18日，Kite Pharma的CAR-T產(chǎn)品Yescarta （axicabtagene ciloleucel，KTE-C19）經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。Yescarta是全球第二款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，同時(shí)也是第一個(gè)用于治療非霍奇金淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品。

       由于Kymriah和Yescarta的受試者中有部分出現(xiàn)了嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）以及神經(jīng)**，因此兩個(gè)產(chǎn)品的藥品標(biāo)簽中均帶有CRS和神經(jīng)**的黑框警告。FDA為兩個(gè)產(chǎn)品設(shè)立了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減輕策略（REMS），用于提示和教育醫(yī)護(hù)人員細(xì)胞治療產(chǎn)品的副作用。兩家公司均已逐漸掌握對(duì)副反應(yīng)做出早期識(shí)別，并及時(shí)給予抗體或類固醇藥物急救的應(yīng)對(duì)策略，并要求所有使用產(chǎn)品的中心必須掌握REMS。同時(shí)，兩家公司也將通過繼續(xù)研究以找到應(yīng)對(duì)副作用的更優(yōu)方案。

       三、CAR-T行業(yè)市場(chǎng)空間

       據(jù)市場(chǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，截至2018年，全球CAR-T細(xì)胞治療市場(chǎng)估值已達(dá)一億六千七百萬(wàn)美元。據(jù)Coherent Market Insights預(yù)測(cè)，在2018-2028年期間，全球CAR-T細(xì)胞治療市場(chǎng)價(jià)值將以高達(dá)46.1%的平均年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。在未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)，北美仍將占據(jù)全球CAR-T細(xì)胞治療50%以上的市場(chǎng)份額，歐洲市場(chǎng)居于次席。但隨著中國(guó)CAR-T相關(guān)政策的推進(jìn)以及研發(fā)力度的增強(qiáng)，越來(lái)越多的企業(yè)涌入CAR-T行業(yè)市場(chǎng)，中國(guó)有望在未來(lái)短時(shí)間內(nèi)彎道超車，占據(jù)很大一部分全球市場(chǎng)份額。

       圖1 北美CAR-T市值預(yù)測(cè)（百萬(wàn)美元）和年復(fù)合增長(zhǎng)率（Y-o-Y，2018-2028）

       資料來(lái)源: Coherent Market insights (2018)

       根據(jù)Nature Reviews雜志預(yù)測(cè)，2026年全球惡性血液腫瘤的市場(chǎng)規(guī)模將超過200億美元，其中CAR-T市場(chǎng)約11億美元。目前已獲批的兩個(gè)適應(yīng)癥（兒童及年輕成人急性淋巴細(xì)胞性白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤），預(yù)計(jì)將被CAR-T療法占據(jù)最主要的市場(chǎng)份額，分別達(dá)44%和46%，超過生物制劑和小分子藥物。在其他血液腫瘤領(lǐng)域，如慢性淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤，CAR-T也將占據(jù)少量市場(chǎng)份額。

       長(zhǎng)城證券就CAR-T目前僅獲批的2個(gè)適應(yīng)癥保守測(cè)算了其在中國(guó)的市場(chǎng)空間。價(jià)格方面，保守預(yù)計(jì)國(guó)產(chǎn)CAR-T治療費(fèi)用可降至50萬(wàn)元人民幣，其治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的潛在市場(chǎng)空間分別約為16億元和73億元。

       當(dāng)然，CAR-T的市場(chǎng)空間遠(yuǎn)不止保守測(cè)算的數(shù)十億元人民幣，未來(lái)想象空間的拓展主要有以下3方面：

       拓展適應(yīng)癥—其他血液腫瘤

       除了目前已獲批的2個(gè)適應(yīng)癥，CAR-T治療其他血液腫瘤的臨床試驗(yàn)也正在廣泛開展中，并有望于1-3年內(nèi)陸續(xù)獲批，包括濾泡性淋巴瘤、原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、TFL-轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤等，市場(chǎng)空間可突破百億。

       拓展適應(yīng)癥—實(shí)體瘤

       雖然目前CAR-T在實(shí)體瘤治療方面進(jìn)展緩慢，但未來(lái)隨著更多靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及臨床試驗(yàn)的開展，實(shí)體瘤有望成為CAR-T的主要治療領(lǐng)域。中國(guó)四種最常見腫瘤分別為肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，四種癌癥占全國(guó)腫瘤發(fā)病率的57%，考慮到實(shí)體瘤較血液腫瘤有更高的發(fā)病率，CAR-T治療各種實(shí)體腫瘤的市場(chǎng)可達(dá)到血液瘤的5-10倍。

       醫(yī)保支付

       美國(guó)國(guó)家醫(yī)保機(jī)構(gòu)Medicare于近日確定了2個(gè)CAR-T產(chǎn)品的門診報(bào)銷方案，特定患者自費(fèi)比例降低80%，是CAR-T推廣的重大利好。在我國(guó)鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新的戰(zhàn)略規(guī)劃下，臨床必須的治療性產(chǎn)品將享受優(yōu)先審評(píng)審批等各種優(yōu)惠政策，特別是醫(yī)保談判和醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，可有效的改善臨床用藥結(jié)構(gòu)，推動(dòng)我國(guó)藥品質(zhì)量升級(jí)。未來(lái)CAR-T作為新上市的優(yōu)秀治療用藥，大概率被納入醫(yī)保支付范圍，將惠及到更多的腫瘤患者，市場(chǎng)空間巨大。

       四、CAR-T行業(yè)的國(guó)內(nèi)政策環(huán)境

       隨著CAR-T在國(guó)際上的快速發(fā)展，我國(guó)細(xì)胞免疫療法也大致經(jīng)歷了寬松放開（第一階段）、“魏則西”事件后的短暫停滯（第二階段）以及現(xiàn)在的大浪淘沙、行業(yè)洗牌（第三階段）。行業(yè)有望向有序、規(guī)范、健康的方向穩(wěn)步前進(jìn)。

       第一階段：全面放開、秩序混亂（2016年以前）

       由于CAR-T療法的特殊性，2009年衛(wèi)生部將免疫細(xì)胞治療技術(shù)納入可進(jìn)入臨床研究和應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)管理。由于監(jiān)管體制相對(duì)寬松，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室在沒有經(jīng)過衛(wèi)計(jì)委批準(zhǔn)的情況下，紛紛開展免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目，各種形式的臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用項(xiàng)目迅速增加。

       第二階段：緊急叫停、舉步維艱（2016年）

       2016年4月，“魏則西”事件經(jīng)過媒體宣傳持續(xù)發(fā)酵，在社會(huì)上造成巨大影響，免疫細(xì)胞治療技術(shù)的濫用引起了監(jiān)管部門高度重視。5月，衛(wèi)計(jì)委召開關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室管理和醫(yī)療技術(shù)管理工作的電視電話會(huì)議，明確要求所有類型的免疫細(xì)胞治療技術(shù)停止應(yīng)用于臨床治療，僅限于臨床研究。包括CAR-T在內(nèi)的免疫細(xì)胞治療在國(guó)內(nèi)進(jìn)入停滯期。

       第三階段：有序放開、步入正軌（2017年至今）

       2017 年12 月，《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》發(fā)布，提出了細(xì)胞治療產(chǎn)品從早期研發(fā)到生產(chǎn)、從藥學(xué)研究、非臨床研究，到臨床研究階段應(yīng)遵循的一般原則和基本要求，初步規(guī)范了細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究、開發(fā)與評(píng)價(jià)方法，未來(lái)仍將逐步完善、細(xì)化與修訂。指導(dǎo)原則框架和內(nèi)容科學(xué)合理，符合細(xì)胞治療產(chǎn)品作為藥品研發(fā)的規(guī)律，這是行業(yè)的大洗牌，促使產(chǎn)業(yè)門檻和監(jiān)管力度的提高，一方面讓缺乏核心技術(shù)、不符合水準(zhǔn)的企業(yè)自行淘汰，另一方面鼓勵(lì)合格研發(fā)機(jī)構(gòu)的細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)，進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)細(xì)胞治療藥品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和壯大。

       按照一般藥品審批流程，CAR-T療法需經(jīng)過臨床試驗(yàn)申報(bào)等系列流程，才可獲得上市機(jī)會(huì)。但目前CAR-T療法的監(jiān)管、審批規(guī)則不乏靈活之處。一方面，企業(yè)可在正式開展臨床試驗(yàn)前先與醫(yī)院合作，由醫(yī)院發(fā)起非注冊(cè)的早期臨床研究，這有利于企業(yè)前期判斷研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，避免盲目開展臨床試驗(yàn)；另一方面，CAR-T治療臨床試驗(yàn)分期設(shè)計(jì)更靈活，所涉及樣本量也較少，目前看來(lái)多在100例左右。

       五、CAR-T產(chǎn)業(yè)鏈構(gòu)成及特點(diǎn)

       CAR-T療法產(chǎn)業(yè)鏈中，上游為流式細(xì)胞儀等設(shè)備生產(chǎn)商和用于T細(xì)胞分選、轉(zhuǎn)染等步驟的試劑，以及細(xì)胞因子等原、輔料。中、下游分別為CAR-T療法的研發(fā)和產(chǎn)品生產(chǎn)。其中許多研發(fā)企業(yè)也選擇自行制備慢病毒載體，生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞。

       （一） 產(chǎn)業(yè)鏈——上、中、下游

       1. 關(guān)鍵設(shè)備、試劑、原料多來(lái)自跨國(guó)企業(yè)，價(jià)格較高

       CAR-T細(xì)胞制備涉及T細(xì)胞分離、激活等步驟，需用到血細(xì)胞分離淘洗機(jī)等多種設(shè)備、試劑及耗材。這些關(guān)鍵設(shè)備及試劑供應(yīng)商多來(lái)自跨國(guó)公司，如GE、德國(guó)美天旎、賽默飛世爾等。國(guó)內(nèi)也有相應(yīng)設(shè)備、試劑生產(chǎn)商，其價(jià)格有些僅為進(jìn)口產(chǎn)品的1/10，但在產(chǎn)品質(zhì)量方面相對(duì)落后。因此國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)大多選擇采購(gòu)進(jìn)口產(chǎn)品，這構(gòu)成了CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)過程中近一半成本。

       如果把CAR-T治療視為一種產(chǎn)品，病毒載體則可視為關(guān)鍵原料，其制備過程及質(zhì)量控制需要大量資金投入。目前全球僅有OxfordBioMedica等幾家企業(yè)，具有病毒載體制備的核心技術(shù)和穩(wěn)定的規(guī)模化生產(chǎn)工藝，這意味著其價(jià)格也比較高。隨著CAR-T等基因療法技術(shù)的發(fā)展，病毒載體可能會(huì)出現(xiàn)供不應(yīng)求的情況。

       2. 產(chǎn)業(yè)分化度不高，第三方外包服務(wù)商參與空間有限

       國(guó)內(nèi)CMO等第三方醫(yī)藥外包服務(wù)商，因最近幾年生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展而壯大。但在CAR-T療法領(lǐng)域，目前第三方外包服務(wù)商的參與空間有限。一般第三方外包服務(wù)商分三類，包括委托合同研究組織（CRO）、委托合同生產(chǎn)組織（CMO）、委托合同銷售組織（CSO），分別對(duì)應(yīng)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售服務(wù)。近年來(lái)，覆蓋藥品研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)的CDMO模式也逐漸興起。

       目前國(guó)內(nèi)CRO在CAR-T療法領(lǐng)域參與的服務(wù)內(nèi)容包括安全性評(píng)價(jià)、臨床數(shù)據(jù)管理等，CMO/CDMO的作用還未充分體現(xiàn)。一方面，CAR-T療法是新生事物，國(guó)內(nèi)缺乏具備相應(yīng)服務(wù)能力的CMO/CDMO，包括質(zhì)粒、病毒載體、CAR-T細(xì)胞制備等；另一方面，很多研發(fā)企業(yè)擔(dān)心核心技術(shù)、制備工藝泄露。

       （二） 產(chǎn)業(yè)鏈——銷售終端

       應(yīng)用門檻高于普通藥品，醫(yī)院、醫(yī)生需具備相應(yīng)治療經(jīng)驗(yàn)

       作為一種新興的細(xì)胞療法，CAR-T治療和普通抗腫瘤藥物一樣，最終都需經(jīng)過醫(yī)院、醫(yī)生才會(huì)用于患者。但不同之處在于，CAR-T治療對(duì)醫(yī)院、醫(yī)生有更高的要求。相應(yīng)地，其未來(lái)應(yīng)用場(chǎng)景和模式也會(huì)與傳統(tǒng)藥物有所差別。

       CAR-T治療過程涉及細(xì)胞提取、細(xì)胞回輸、監(jiān)控不良反應(yīng)等步驟。如果患者在醫(yī)院接受治療，而由企業(yè)將CAR-T細(xì)胞運(yùn)輸?shù)结t(yī)院，則對(duì)醫(yī)院環(huán)境、醫(yī)生能力具有相應(yīng)要求，從而確保治療過程順利進(jìn)行，及時(shí)處理患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

       未來(lái)CAR-T療法在國(guó)內(nèi)上市后，其落地模式可能有很多種。比如由企業(yè)與醫(yī)院合作，在醫(yī)院內(nèi)部建立細(xì)胞治療中心，這些醫(yī)院很可能是企業(yè)在臨床試驗(yàn)階段的合作醫(yī)院?；蛘咂髽I(yè)自建細(xì)胞治療中心，臨床研究與臨床應(yīng)用并舉，但這也需要具備相應(yīng)治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院支持。

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