自1963年第一個合成核苷類藥物碘化脲獲批以來，核苷類藥物一直作為藥物開發(fā)的一個重要領域備受關注。該類藥物進入細胞后需要在酶的作用下經(jīng)過三步磷酸化得到三磷酸衍生物進而發(fā)揮藥效，后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，第一步磷酸化（單磷酸化）是這個過程的限速步驟，因此，現(xiàn)有的藥物開發(fā)一般是直接開發(fā)單磷酸核苷藥物（前藥），從而可以完美的繞過第一步磷酸化限速步驟。
目前，該類藥物開發(fā)最為經(jīng)典的技術是由Chris McGuigan（Cardeff）首創(chuàng)的ProTide前藥技術，其原理是將核苷膦酸/磷酸類藥物分別通過磷酯鍵/磷酰胺鍵(芳基模塊/氨基酸酯基模塊)與極性基團連接形成磷酯/磷酰胺前藥，通過掩蔽極性基團來降低分子極性增加透膜性（圖一A）；當前藥吸收進入體內后再經(jīng)特定酶水解釋放原型藥物（圖一B）。
圖一 ProTide前藥技術涉及原理
近年來，制藥界對于ProTide前藥技術的熱情越來越大，從相關研究報道也可以看出，自1990年到2018年以來，相關的研究報道呈逐年遞增趨勢（圖二）。
圖二 ProTide前藥技術相關研究報道呈逐年遞增趨勢
目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準兩個ProTide藥物上市。其一是吉利德公司旗下慢性丙肝治療藥物索非布韋(Sofosbuvir)，2013年在美國率先上市，繼而在2014年通過了歐盟上市批準，是首個無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物；另一個是替諾福韋艾拉酚胺(Tenefovir Alafenamide，TAF)上市，仍然屬于吉利德公司旗下，主要用于乙肝病毒的治療。此外，還有GS-5734、Acelarin和NUC-3373等多個臨床候選藥物分子被相繼開發(fā)出來，用于病毒、癌癥等多種疾病的治療。
圖三 上市和在研的ProTide藥物
通過調研，我們可以發(fā)現(xiàn)，包括默克、諾華、葛蘭素史克和羅氏等制藥巨頭在內的眾多藥企都在ProTide前藥技術領域進行了專利布局。但另一方面，研究人員指出，由于前期各藥企和科研機構對專利的大量布局，ProTide技術其實即將面臨瓶頸期的到來。目前ProTide前藥技術藥物的開發(fā)大多集中于核苷類藥物，很難在專利上獲得突破，甚至引發(fā)了一些專利糾紛（如Gilead Sciences與Merck & Co）。
因此，研究人員一直在尋找新的思路來避開這些技術壁壘，其中最主要的方式是避開核苷類藥物的使用?；谶@一思路，研究人員近年來也開發(fā)除了許多非核甘酸類ProTide藥物（圖四）。包括葡萄糖胺單磷酸1-3、小分子單磷酸4-6、磷酸泛酸7、S1P受體調節(jié)劑8、6-PGDH抑制劑9以及酪氨酸磷酸類似物10。這些藥物的研究數(shù)據(jù)顯示了較大的藥物應用前景。
圖四 非核甘酸類ProTide藥物
近年來，全球藥物開發(fā)技術突飛猛進，同時新技術、新理念也給癌癥、病毒等諸多疾病的治療帶來了實質性的變革。依托ProTide前藥技術開發(fā)出來的索非布韋(Sofosbuvir)和替諾福韋艾拉酚胺(Tenefovir Alafenamide，TAF)在相應治療領域得到了廣泛認可。當這一技術遇到瓶頸之時，研究人員巧妙地繞開專利壁壘，使用非核甘酸藥物作為前藥開發(fā)目標，又開發(fā)了一片新天地，期待這些藥物地開發(fā)進程進一步加快，造福更多的患者。
參考文獻：
1. The ProTide Prodrug Technology: Where Next? ACS Med. Chem. Lett. 2018；
2.Reisch, M. S. Gilead wins reversal in $2.5 billion dispute with Merck. https://cen.acs.org/articles/96/web/2018/02/Gilead-winsreversal-25-billion.html.
作者簡介：覓苓，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關注剖析國內外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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