乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型之一，在過去50年里，隨著科學(xué)和醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，我們在診斷和治療乳腺癌方面取得了顯著進展，將這一疾病的死亡率降低了40%。對于乳腺癌患者來說，不但有包括放療和手術(shù)治療在內(nèi)的局部療法，還有化療和多種靶向療法作為全身性治療選擇?？茖W(xué)家和藥物研發(fā)人員還在不斷開發(fā)創(chuàng)新療法，旨在進一步消除腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，延長患者的生命。

       新藥研發(fā)是一個耗時而且耗力的過程，一款新藥經(jīng)常需要10來年才能夠來到患者身邊。而在人體中進行的臨床試驗通常是新藥研發(fā)過程中耗時最長，成本的部分。如果能夠?qū)εR床試驗過程進行精簡，不但可能降低新藥研發(fā)的成本，還可能加速把新藥送到患者手中。

       近日，美國FDA腫瘤卓越中心主任，F(xiàn)DA藥物評估和研究中心血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室代理主任Richard Pazdur博士帶領(lǐng)的團隊在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表評論，探討了如何從臨床試驗的設(shè)計角度，加快乳腺癌新藥的開發(fā)，造福“高危早期”患者。

       傳統(tǒng)臨床試驗的設(shè)計局限

       乳腺癌創(chuàng)新全身性療法的開發(fā)通常從治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者開始，這種類型的患者的乳腺癌已經(jīng)擴散到全身其它組織，她們的中位總生存期不到兩年。獲得批準治療這些患者之后，研發(fā)過程的下一步是檢測這些創(chuàng)新療法能否用于治療早期乳腺癌患者。畢竟，大部分乳腺癌患者在最初確診時腫瘤尚未轉(zhuǎn)移到全身，這些患者通常接受的療法是通過手術(shù)切除腫瘤或者乳房，然后使用輔助療法（adjuvant therapy）控制乳腺癌的復(fù)發(fā)。根據(jù)乳腺癌類型的不同，輔助療法可能是化療，內(nèi)分泌療法或者靶向療法，例如基因泰克公司著名的靶向HER2+乳腺癌的赫賽?。℉erceptin）。

       然而，當(dāng)創(chuàng)新療法需要通過臨床試驗證明在早期乳腺癌患者中也能夠產(chǎn)生療效時往往會遇到在臨床試驗方面的挑戰(zhàn)。因為以前的臨床試驗設(shè)計是先對早期乳腺癌患者進行手術(shù)，然后在手術(shù)后的患者群中檢驗創(chuàng)新療法的療效。而目前已有的輔助療法，在接受過手術(shù)療法的早期乳腺癌患者中已經(jīng)能夠達到非常好的療效，防止超過90%的患者的癌癥復(fù)發(fā)。想要證明創(chuàng)新療法比已有療法更好，需要募集幾千名患者，才能達到足夠的樣本數(shù)目，從統(tǒng)計學(xué)上分辨出療效的差異。而且，由于大多數(shù)患者的癌癥不會復(fù)發(fā)，以傳統(tǒng)的無進展生存期（PFS）或者總生存期（OS）為臨床終點的試驗需要等待很長時間，才可能觀察到創(chuàng)新療法和已有療法在臨床終點上的區(qū)別。這意味著，傳統(tǒng)的臨床試驗設(shè)計可能導(dǎo)致一項獲批治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的創(chuàng)新療法，需要等上10多年的時間，才能獲批治療早期乳腺癌患者。這嚴重推遲了創(chuàng)新療法在早期乳腺癌患者身上的應(yīng)用。特別是有些患者的腫瘤侵襲性很強，復(fù)發(fā)風(fēng)險很高，對于這些患者來說，一款有效的新療法可能挽救她們的生命。那么，有沒有什么辦法在臨床試驗方面加快針對早期乳腺癌患者的創(chuàng)新療法的開發(fā)速度呢？

       新輔助療法和病理學(xué)完全緩解

       美國FDA也認識到了傳統(tǒng)臨床試驗設(shè)計以及試驗終點對治療早期乳腺癌患者的創(chuàng)新療法的研發(fā)可能產(chǎn)生的阻礙。在2012年，F(xiàn)DA推出病理學(xué)完全緩解（Pathological Complete Response， pCR）作為獲得FDA加速批準的替代終點。那么什么是病理學(xué)完全緩解呢？這要從近年來應(yīng)用越來越廣的新輔助療法（neoadjuvant therapy）說起。

       傳統(tǒng)的輔助療法是在乳腺癌患者接受手術(shù)切除腫瘤或者乳腺之后，使用全身性療法防止癌癥復(fù)發(fā)。而新輔助療法是在患者接受手術(shù)之前就接受全身性化療、內(nèi)分泌療法或靶向療法的治療，在接受全身性療法一段時間后再進行手術(shù)。與輔助療法相比，新輔助療法可以提供幾個優(yōu)點：一，在進行手術(shù)之前使用全身性療法可能減小腫瘤的大小，從而保存乳腺組織或者避免乳房切除手術(shù)。二，手術(shù)前進行藥物治療可以實時監(jiān)控腫瘤對藥物的反應(yīng)，從而盡早停止無效療法。三，患者對手術(shù)前新輔助療法的反應(yīng)可能為預(yù)后表現(xiàn)提供更多線索。最后，新輔助療法給研究人員獨特的機會分析腫瘤從最初組織活檢到手術(shù)切除時這段時間的演變，為采用個體化的療法提供了更多信息。

       接受新輔助療法的患者最終還是需要接受手術(shù)切除腫瘤，pCR是描述乳腺癌患者在完成新輔助療法之后的病情指標。根據(jù)FDA的指南，pCR的定義是，在完成新輔助療法之后，在切除的乳房和周圍取樣的淋巴結(jié)中不存在殘余的侵襲性（和原位）腫瘤。以往的研究表明，pCR與早期乳腺癌患者的預(yù)后狀況相關(guān)。在接受新輔助療法后達到pCR的患者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險較小，而未達到pCR的患者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著提高。這本身也是很容易理解的事，因為如果全身性療法在手術(shù)前就可以消滅侵襲性腫瘤，那么意味著腫瘤對全身性療法敏感，因此在手術(shù)之后繼續(xù)使用全身性療法有更大可能控制疾病不再復(fù)發(fā)。

       基于pCR作為替代終點，美國FDA在2013年加速批準了帕妥珠單抗（pertuzumab）作為新輔助療法治療HER2+早期乳腺癌患者。在名為NeoSphere的臨床試驗中，在標準治療方案中加入帕妥珠單抗將pCR比例從21%提高到39%。在帕妥珠單抗獲批上市之后，隨后名為APHINITY的上市后臨床試驗使用傳統(tǒng)臨床試驗設(shè)計驗證了帕妥珠單抗作為輔助療法的療效。然而，這一臨床試驗招募了4804名早期乳腺癌患者，中位隨訪時間達到45.4個月，獲得的數(shù)據(jù)支持帕妥珠單抗獲批作為輔助療法時已經(jīng)是2017年12月。這意味著以pCR作為替代終點做出的加速批準讓早期乳腺癌患者提前4年獲得了最新療法。

       篩選高危早期乳腺癌患者

       pCR不但可以作為替代終點加速創(chuàng)新療法的批準，它還可以作為篩選標準找出乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險更高的早期乳腺癌患者。未達到pCR的患者因為癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，更需要盡早獲得創(chuàng)新療法的治療。一方面，這些患者更傾向于加入檢驗創(chuàng)新療法的臨床試驗，因為她們知道已有療法可能不能有效阻止癌癥的復(fù)發(fā)。另一方面，這些患者在臨床試驗期間，身上出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和其它與癌癥惡化相關(guān)事件的幾率升高。因此，針對這些高危早期乳腺癌患者的臨床試驗不但可能更早完成患者注冊，而且與傳統(tǒng)的輔助療法臨床試驗相比，更早得出試驗結(jié)果。

       這種使用pCR篩選高風(fēng)險早期乳腺癌患者進行臨床試驗的試驗設(shè)計已經(jīng)得到了應(yīng)用。日前，基因泰克公司開發(fā)的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）作為輔助療法治療接收過新輔助（neoadjuvant）療法的高危早期HER2+乳腺癌患者的臨床試驗結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。在名為KATHERINE的臨床試驗中，只有接受新輔助療法后未達到pCR的患者被納入下一步的臨床試驗，接受了Kadcyla或赫賽汀的輔助治療。中期試驗結(jié)果分析表明，Kadcyla與赫賽汀相比，能夠?qū)⒒颊甙┌Y復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低50%?；谶@一結(jié)果，F(xiàn)DA授予Kadcyla突破性療法認定，并且將使用實時腫瘤學(xué)審評（RTOR）機制審評Kadcyla的補充生物制劑許可申請。這意味著Kadcyla可能不久就可以用于治療高危早期乳腺癌患者。

       結(jié)語

       美國每年有26萬婦女被診斷出患有乳腺癌。在即便接受傳統(tǒng)療法，癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險仍然偏高的患者群中檢驗創(chuàng)新療法不但能夠降低她們的經(jīng)濟負擔(dān)，而且能夠加快開發(fā)和批準具有潛在治愈效果的新療法的速度。

       未來，我們需要預(yù)測預(yù)后結(jié)果的生物標志物來找出高危患者，以便及時進行干預(yù)，從而改善她們的治療后果。在新輔助療法過程中切除的殘余疾病組織提供了一個機會，讓研究人員可以探索那些能夠預(yù)測腫瘤對新療法反應(yīng)的生物標志物。這些生物標志物的信息可能讓研究人員在隨后的臨床試驗中，更好地劃分患者群。與此同時，接受新輔助療法后的殘留疾病應(yīng)該被作為一個重要的生物標志物，幫助在治療早期乳腺癌患者的臨床試驗中選擇患者。這不但將提高試驗效率，而且將幫助為具有未滿足醫(yī)療需求的患者開發(fā)創(chuàng)新療法。

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