單克隆抗體是目前發(fā)展最快的治療性生物大分子藥物，得益于其在癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、傳染病、心血管疾病和自身免疫疾病等方面的顯著療效，單抗藥的市場快速增長。本文就已經(jīng)上市的抗體藥物相關(guān)專利情況及這些上市藥物的技術(shù)專利情況做以下總結(jié)。

       一、已上市單克隆抗體藥物的專利分析

       數(shù)據(jù)顯示，2017年全球單抗藥市場突破千億美元，全球銷量排名前十位的藥物中單抗藥占據(jù)五個席位。截止2018年11月，批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥共89個(不含生物類似藥)，適應(yīng)癥以腫瘤和免疫性病為主，其他包括傳染病、心血管疾病、骨科疾病、眼科疾病、罕見病及神經(jīng)性疾病等。下面梳理單抗藥的專利相關(guān)情況。

       1. 抗腫瘤領(lǐng)域

       該領(lǐng)域上市的單抗藥多達(dá)31個，有一半以上是重磅級產(chǎn)品，涉及PD-1/L1、CD20、HER2等19個靶點(diǎn)，但已有部分專利到期或即將到期。如表1 所示，2017年銷售額達(dá)79億美元的Rituxan（利妥昔單抗）專利已期滿失效，另外兩款重磅藥Herceptin（曲妥珠單抗）和Avastin（貝伐珠單抗）專利即將到期，生物仿制藥競爭加劇。針對新興靶點(diǎn)（如PD-1/PD-L1）的單抗在2014年獲批上市，專利保護(hù)期限還有十年之久。

       表1 抗腫瘤領(lǐng)域代表性單抗藥的專利情況表

       2. 自身免疫疾病領(lǐng)域

       該領(lǐng)域目前獲批27個單抗，靶點(diǎn)包括TNF-α、IL-6/L-6R、IL-17A等細(xì)胞因子和補(bǔ)體蛋白。尤其是在風(fēng)濕免疫類疾病領(lǐng)域極其重要。最著名的是被譽(yù)為“藥王”的Humira (阿達(dá)木單抗)。Humira是Abbott（雅培）公司通過收購BASF獲得，并于2002年將其推向市場，累計(jì)銷售額已超1000億美元。盡管adalimumab的基礎(chǔ)化合物專利均期滿失效，但Abbott圍繞其制劑、制備工藝、適應(yīng)癥、使用方法等51項(xiàng)專利構(gòu)筑的強(qiáng)大專利壁壘可將保護(hù)期持續(xù)到2034年。巨大市場利益致使AbbVie（Abbott拆分的獨(dú)立公司）與競爭對手（包括Amgen、Generics 、Pfizer、Teva、STRAWMAN等十幾家公司）之間的專利紛爭不斷， AbbVie能在這場曠日持久的專利戰(zhàn)中堅(jiān)持多久還需拭目以待。

       3. 神經(jīng)性疾病領(lǐng)域

       該領(lǐng)域表現(xiàn)最突出的神經(jīng)性疾病是偏頭痛，2018年共有3款單抗獲批，均是靶向CGRP/CGRPR（降鈣素基因相關(guān)肽）。這3款單抗的核心專利申請?jiān)缭?006年，但其有多項(xiàng)分案申請或延續(xù)申請，足以將它們的保護(hù)期限延長至2036年。由于同一賽道上的產(chǎn)品競爭激烈，2017年Teva公司率先對禮來公司提起專利訴訟，聲稱該公司Emgality(galcanezumab)侵犯了梯瓦Ajovy（fremanezumab）包括活性成分和治療用途等一系列美國專利。訴訟結(jié)果還有待持續(xù)關(guān)注。 

       4. 其他疾病

       其他疾病領(lǐng)域如傳染病、眼科疾病、血液疾病、骨科疾病、罕見病等領(lǐng)域由于新機(jī)制和新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，帶來了突破性進(jìn)展。雖然上市單抗藥數(shù)量偏少，但也有不少亮點(diǎn)，如首個治療AMD藥物L(fēng)ucentis(Ranibizumab)、PCSK9 抑制劑Repatha（evolocumab）、用于PNH、aHUS和gMG的Soliris(eculizumab)等，療效顯著，市場反響良好。它們的問世還表明了細(xì)分市場、差異化策略有更多競爭機(jī)會，單抗藥領(lǐng)域更具有多樣性。

       二、單克隆抗體藥物技術(shù)的專利分析

       單克隆抗體的制備從最早的小鼠雜交瘤技術(shù)開始，發(fā)展到全人抗體的發(fā)現(xiàn)技術(shù)，經(jīng)歷了四個發(fā)展階段

       第一代抗體技術(shù)：雜交瘤單克隆抗體技術(shù)；

       第二代抗體技術(shù)：嵌合抗體和人源化改造單克隆抗體技術(shù)；

       第三代抗體技術(shù)：全人源單克隆抗體技術(shù)（抗體庫技術(shù)、轉(zhuǎn)基因動物平臺等）；

       第四代抗體技術(shù)：天然全人源單克隆抗體技術(shù)（EBV轉(zhuǎn)化、單個人B細(xì)胞技術(shù)等）；

       上述總結(jié)的已經(jīng)上市的單抗藥物來源于不同的制備技術(shù)。在此梳理探討這些技術(shù)的一些代表性專利。

       1. B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)

       1975年C.Milstein和G．Kohler首次建立了小鼠B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)，并獲得了人工制備的單克隆抗體，為鼠源性單克隆抗體。由于被他人先公開披露而導(dǎo)致C．Milstein和G．Kohler沒有獲得相關(guān)技術(shù)專利。第一個鼠源單抗藥物Orthoclone誕生于1986年，用于治療移植物抗宿主病（GVHD）。

       2. 嵌合抗體和人源化技術(shù)

       1984年發(fā)明的嵌合重組抗體技術(shù)是基于減少單抗中鼠源性序列可以降低單抗所引起的人抗鼠抗體（HAMA）反應(yīng)的技術(shù)，嵌合抗體的鼠源序列在可變區(qū)可減少至大概30%。為了進(jìn)一步降低嵌合抗體中的鼠源序列，G P.Winter構(gòu)建了只移植鼠抗體互補(bǔ)決定區(qū)（CDRs）的嵌合抗體，構(gòu)筑了后續(xù)發(fā)展的人源化單抗的基礎(chǔ)，隨即成為了發(fā)展趨勢。這一領(lǐng)域不得不提的是Cabilly專利和Queen專利，具體情況如表4所示，這2大專利家族保護(hù)期長、保護(hù)范圍大、應(yīng)用廣。

       3. 噬菌體展示技術(shù)

       噬菌體展示技術(shù)能夠根據(jù)表達(dá)在噬菌體表面的抗體片段與特異性抗原的結(jié)合特性或生物學(xué)功能對抗體庫中的大量抗體基因進(jìn)行快速篩選，興起于20世紀(jì)90年代初，目前是業(yè)界發(fā)展較為成熟的技術(shù)，主要掌握在Cambridge Antibody Technology (CAT)、Dyax、MorphoSys 和Genentech等公司，但其相關(guān)專利已陸續(xù)失效。Dyax與CAT的專利相互交叉覆蓋，但基本不涉及MorphoSys 技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)——通過可裂解的二硫鍵連接避免抗體基因和噬菌體表面蛋白基因的直接融合，因此引發(fā)了糾紛。

       4. 轉(zhuǎn)基因動物技術(shù)

       轉(zhuǎn)基因動物技術(shù)是通過對非人動物進(jìn)行基因工程化，以獲得人源化免疫球蛋白基因座，從而產(chǎn)生各種全人源抗體。首先由Lonberg等人于1994年公開，掌握該技術(shù)主要有Medarex、Abgenix、Regeneron、OMT、Kymab、TRIANNI和Ablexis等，基于各公司技術(shù)開發(fā)的單抗藥早已上市，獲得認(rèn)可。

       5. 單個人B細(xì)胞技術(shù)

       近年來，隨著PCR技術(shù)、高通量測序技術(shù)和單個細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展和成熟，單個人B細(xì)胞抗體制備技術(shù)迅速興起。該技術(shù)來源于天然的人的B細(xì)胞，相較于傳統(tǒng)的抗體制備技術(shù)具有效率高、天然全人源、基因多樣性更豐富等優(yōu)勢。單個人B細(xì)胞抗體制備技術(shù)已成為制備全人抗體的熱門方法，較為成熟的技術(shù)平臺有True HumanTM 、AIMSelectTM、CellClone、MabIgX-CTM和HitmAb®等數(shù)家。

       但這些技術(shù)平臺大多操作繁瑣，效率低，開發(fā)周期較長且成本較高。Trinomab（泰諾麥博）公司的HitmAb®技術(shù)恰好能解決這些弊端。HitmAb®是第四代天然全人源單克隆抗體技術(shù)，能夠高效快速分離天然人的單克隆抗體，進(jìn)而解決抗體藥物應(yīng)用ADA反應(yīng)的難題。與噬菌體庫技術(shù)、轉(zhuǎn)基因鼠技術(shù)以及采用體外基因工程獲得的所謂“全人源”抗體相比，HitmAb®技術(shù)獲得的天然全人源抗體，不僅序列是人的，而且是經(jīng)歷了自然人體免疫耐受機(jī)制的層層篩選，具有特異性好、親和力高、安全性好的特點(diǎn)，限度地降低了抗體藥物應(yīng)用于人體的免疫原性，從而避免了其它方法生產(chǎn)的抗體引發(fā)的抗抗體免疫反應(yīng)（ADA），極大地降低了研發(fā)和投資風(fēng)險(xiǎn)，大幅提升了成藥率。Trinomab公司于2017年12月獲得了該技術(shù)的工商注冊HitmAb®，并于2018年4月獲得了中國發(fā)明專利的授權(quán)（CN107760690B）。

       Trinomab公司自2017年起僅20個月的時(shí)間里利用該技術(shù)已發(fā)現(xiàn)包括傳染病、腫瘤和自身免疫疾病等10多種具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的單抗藥物，并已經(jīng)申請發(fā)中國發(fā)明專利與PCT專利。

       注：本文研究討論的單克隆抗體藥物不包括融合蛋白。

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