2月25日，國家藥品監(jiān)督管理局正式公布我國首個生物類似藥獲批上市。近年來，我國生物制藥產業(yè)發(fā)展環(huán)境日漸改善，生物技術藥物研發(fā)邁向創(chuàng)新升級，生物醫(yī)藥產業(yè)作為國家大力支持的戰(zhàn)略性新興產業(yè)，有望培育成我國先導性、支柱性產業(yè)。

       國民經濟“十二五”、“十三五”規(guī)劃及“健康中國2020”戰(zhàn)略規(guī)劃、《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》都提出把生物產業(yè)作為戰(zhàn)略性新興產業(yè)培育發(fā)展成為我國先導性、支柱性產業(yè)，以支撐不斷增長的健康保障需求和增強產業(yè)競爭力為目標，推動生物醫(yī)藥技術藥物新產品、新工藝的開發(fā)和產業(yè)化。生物醫(yī)藥產業(yè)排在生物產業(yè)首位，主要產品包括小分子藥物、傳統(tǒng)中成藥、生物技術藥物、**、診斷試劑等；其中以生物技術藥物為核心產品代表的生物制藥領域是生物醫(yī)藥產業(yè)中增長最快的子行業(yè)。我國生物技術藥物主要包括重組蛋白藥物、單抗、核酸藥物、細胞治療等治療用生物制品，本文將從政策環(huán)境、產品市場、產業(yè)規(guī)劃等角度介紹生物技術藥物研發(fā)的現狀與趨勢。

       生物制藥產業(yè)政策環(huán)境日漸改善，藥監(jiān)改革新政利好創(chuàng)新藥物研發(fā)

       2015年是中國新藥研發(fā)“元年”，藥監(jiān)新政改革力度前所未有，審評標準接軌國際，新藥研發(fā)的政策環(huán)境大為改善。2015年以來，我國藥品政策法規(guī)密集出臺，臨床數據自查、仿制藥一致性評價、創(chuàng)新藥審批加速、化學藥品注冊分類改革、藥品上市許可持有人（MAH）制度、創(chuàng)新藥專利期補償與藥品試驗數據保護等都是給制藥業(yè)帶來重大影響的政策，在提高藥品研發(fā)質量要求的同時，也促使醫(yī)藥研發(fā)及合同研發(fā)外包（CRO）行業(yè)加速創(chuàng)新升級，促進醫(yī)藥行業(yè)的優(yōu)勝劣汰。其中利好生物制藥產業(yè)激勵創(chuàng)新生物藥研發(fā)的政策主要有加快創(chuàng)新藥審評審批、全面推廣實施MAH制度、保護創(chuàng)新者權益等以下幾方面。

       （1）加快創(chuàng)新藥審評審批

       2015年11月，CFDA發(fā)布的《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》提出，對新藥的臨床試驗申請（IND），仿照 FDA 審批制度，實行一次性批準優(yōu)化審批流程；對用于重大疾病的創(chuàng)新藥實行單獨排隊，加快審評審批；申請人在歐盟、美國同步申請并獲準開展臨床試驗的IND將加快審批，表明CFDA 在藥品審評監(jiān)管上逐步與國際接軌。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（下文簡稱《創(chuàng)新意見》），提出加快臨床急需藥品審評審批、支持罕見病治療藥品研發(fā)，對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品，臨床試驗早期、中期指標顯示療效并可預測其臨床價值的以及境外已批準上市的罕見病治療藥品，可附帶條件批準上市；對國家科技重大專項和國家重點研發(fā)計劃支持以及由國家臨床醫(yī)學研究中心開展臨床試驗并經中心管理部門認可的新藥給予優(yōu)先審評審批；罕見病治療藥品注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。根據CFDA數據，諸多生物藥獲得優(yōu)先審評審批資格，對生物藥IND申報的平均審評時間由2015年的27個月大幅減少至2016年的18個月，未來還將努力減少到3個月。

       （2）MAH制度正從試點走向全面落實

       上述《創(chuàng)新意見》提出，推動上市許可持有人制度全面實施，及時總結藥品上市許可持有人制度試點經驗，推動修訂藥品管理法，力爭早日在全國推開。藥品MAH制度是國際通行的將藥物上市許可與生產許可分離的一種管理制度，改變了我國之前藥品注冊制度中上市許可與生產許可“捆綁制”的管理模式，允許符合條件的藥品研發(fā)機構及科研人員具備獨立獲取藥品上市許可的資質，有利于充分調動研發(fā)者的積極性，促進藥品創(chuàng)新；致使藥物申報對藥廠的依賴度顯著降低，利好于創(chuàng)新性中小企業(yè)或研發(fā)型創(chuàng)業(yè)公司，促使新的企業(yè)盈利模式誕生；而且可優(yōu)化資源配置，抑制低水平重復建設；落實企業(yè)主體責任，加強藥品質量管理；創(chuàng)新藥品治理機制，充分發(fā)揮政府、企業(yè)和市場三者在加強藥品管理中的作用，這也表明CFDA在藥品注冊申請上正逐步與國際接軌。MAH制度實施除了利好新藥研發(fā)企業(yè)，也將促進生產外包服務商（CDMO或CMO）在中國的興起和發(fā)展，有助于提升生物制藥產業(yè)的專業(yè)化分工水平，提高效率，降低成本。

       （3）加強保護創(chuàng)新者權益

       促進新藥研發(fā)需要保護創(chuàng)新者權益，重要舉措是加強專利保護，給予專利期補償和數據保護?！秳?chuàng)新意見》中明確提出，開展藥品專利期限補償制度試點，完善和落實藥品試驗數據保護制度。選擇部分新藥開展試點，對因臨床試驗和審評審批延誤上市的時間，給予適當專利期限補償。藥品注冊申請人在提交注冊申請時，可同時提交試驗數據保護申請。對創(chuàng)新藥、罕見病治療藥品、兒童專用藥、創(chuàng)新治療用生物制品以及挑戰(zhàn)專利成功藥品注冊申請人提交的自行取得且未披露的試驗數據和其他數據，給予一定的數據保護期。數據保護期自藥品批準上市之日起計算。數據保護期內，不批準其他申請人同品種上市申請，申請人自行取得的數據或獲得上市許可的申請人同意的除外。參考2017年5月CFDA發(fā)布的《關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新保護創(chuàng)新者權益的相關政策》（征求意見稿），其中提出對創(chuàng)新的治療用生物制品，給予10年數據保護期（征求意見未確定），可知創(chuàng)新生物藥將來有望獲得至少10年的市場獨占期，使創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)得到充分激勵。

       （4）破除其他新藥研發(fā)與上市的限制障礙

       2017年10月23日，為響應《創(chuàng)新意見》，CFDA發(fā)布《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案（草案征求意見稿）》與《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》。從具體修訂內容來看，取消臨床試驗基地的GLP認證制度，采取備案制度，以開源方式增加新藥臨床試驗產能，緩解現階段臨床試驗產能短缺；規(guī)定新藥臨床申請試驗申請60天時限，分類管理加快創(chuàng)新藥上市審評、現場檢查的進度，破除限速步驟加快新藥研發(fā)進程。針對國內創(chuàng)新藥研發(fā)端激勵不足、臨床試驗產能受限、臨床和上市申報審批時間過長等多方面困境，為包括生物藥的創(chuàng)新藥提供了諸多實際的利好。

       隨著自2015年來藥監(jiān)新政改革促使創(chuàng)新藥物研發(fā)的政策環(huán)境不斷改善，創(chuàng)新型生物技術公司、研發(fā)型創(chuàng)新藥企不斷涌現，傳統(tǒng)藥企也積極布局創(chuàng)新藥物研發(fā)，生物技術藥物的研發(fā)投入與臨床研究申請（IND）或新藥申報數量逐年快速增長，國內生物制品1類新藥申報數量自2015年-2018年的增長倍數遠超化藥1類新藥（圖1）。雖然全新創(chuàng)新（first- in-class）類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是我國從醫(yī)藥大國轉變?yōu)獒t(yī)藥強國的重要途徑，考慮到我國創(chuàng)新的層次主要處于以仿制為主到仿創(chuàng)結合的階段，對國內企業(yè)而言，結合當前國內臨床需求，在國際原創(chuàng)新藥基礎上開發(fā)藥效和安全性相似的藥物（me-too），或更好的新藥（me-better）是目前比較切實可行的創(chuàng)新路徑，也是短期現階段內國內創(chuàng)新藥研發(fā)的主流方向。因此除了原創(chuàng)生物藥（Innovative Biologics），包括生物類似藥(Biosimilars)、改良創(chuàng)新生物藥（Biobetters）等都將迎來發(fā)展機遇。

       圖1 我國2009-2018年1類新藥申報情況

       中國生物制藥產業(yè)國際競爭力較弱，生物技術藥物研發(fā)正邁向創(chuàng)新升級

       根據咨詢公司Pugatch Consilium發(fā)布的調研報告《2017年全球各主要經濟體生物制藥行業(yè)競爭力及投資環(huán)境指標》發(fā)現各經濟體對于研發(fā)創(chuàng)新的不同政策是影響生物制藥競爭能力和投資環(huán)境的主要因素，那些較早出臺明確政策鼓勵創(chuàng)新的國家均走在生物制藥產業(yè)發(fā)展的前列。中國在這份榜單中處于中下游的位置，一方面說明中國的生物制藥行業(yè)創(chuàng)新和競爭力還比較低，另一方面也表明中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展?jié)摿薮?。此外，國家經濟整體發(fā)展狀況（人均GDP）與生物制藥產業(yè)競爭力指數BCI基本呈現正相關，而各經濟體的BCI指標與其經濟體市場規(guī)模（GDP總量）相關性不大，GDP總量很大的中國、印度、巴西、俄羅斯等大國落在了后面，而經濟發(fā)展水平（人均GDP）高的新加坡、以色列則在新興經濟體中排名靠前。

       這項研究報告是從五個方面(表1)對世界各主要經濟體的BCI進行評分，中國在科技實力及基礎設施、臨床研究現狀和管理框架、監(jiān)管體系（藥物審批、質量控制和藥物警戒性）、知識產權保護情況這四方面相比往年有所提高，而在市場準入及醫(yī)保支付方面缺乏顯著性改善，拉低了BCI指數的總評分。

       表1 2017年影響中國生物制藥產業(yè)競爭力和投資吸引力的因素

       除了產業(yè)環(huán)境不利因素較多，改善幅度較小外，中國生物制藥產業(yè)的國際競爭力較弱重點體現在產品和研發(fā)缺乏創(chuàng)新力和競爭力。根據信達生物董事長兼總裁俞德超博士的介紹，“生物藥已經成為整個醫(yī)藥產業(yè)未來的重點發(fā)展方向，全世界最暢銷的10種藥品中有7個是生物藥，而中國最暢銷的10種藥品中沒有生物藥。中國生產的原料藥、中藥和化學藥都已經出口到國外市場，但生物藥仍處于起步階段，至今還沒有一個生物藥能進入歐美發(fā)達國家市場。中國要想發(fā)展生物藥，必須有充足的資金和先進的技術，兩者缺一不可。國產生物藥的自主創(chuàng)新能力弱，產品質量達不到國際要求，產業(yè)化規(guī)模小，是中國生物藥產業(yè)發(fā)展相對落后的主要原因”。

       生物制藥業(yè)界專家黃巖山曾撰文指出，僅僅從比較生物藥物在國內外銷售現狀就可以發(fā)現中國藥品市場與世界主流相比嚴重脫節(jié)乃至“畸形”，我國生物制藥產業(yè)相對落后。雖然生物藥是制藥業(yè)發(fā)展的主流趨勢，但生物藥物在中國目前的份額還非常小,國產生物藥稀少，進口生物藥價格昂貴，中國老百姓沒有享受到生物產業(yè)發(fā)展所帶來的好處。據業(yè)內專家預測，2013年國內生物藥銷售額為984億，僅約占2013年全球生物藥市場銷售額1650億美元的9.5%（參考2013年人民幣平均匯率6.289）；然而其中抗體藥整體規(guī)模僅42億元，其中進口抗體藥物占據了80%的市場。但是現狀已經逐漸在改變，國家的監(jiān)管政策日趨科學，一些無明確療效的產品在逐步被驅出市場，以臨床價值為核心將逐漸成為中國藥品市場的主流，因此開發(fā)出療效優(yōu)、質量高、價格低的生物藥成為發(fā)展中國生物醫(yī)藥產業(yè)的重要路徑,臨床價值巨大的生物藥物必將逐漸在未來中國的藥品市場占據重要地位。

       近十年，中國生物藥物產業(yè)的迅猛發(fā)展，生物醫(yī)藥領域的人才優(yōu)勢、成本優(yōu)勢為將來中國在該領域趕上世界提供了一個很好的契機，然而由于中國生物制藥企業(yè)研發(fā)投入、能力與創(chuàng)新水平不夠，追趕世界前沿尚需長足努力。伴隨2015年《生物類似藥研發(fā)與評價指導技術原則（試行）》出臺，近幾年國內企業(yè)紛紛投入到Biosimilars的開發(fā)中。國內生物類似藥開發(fā)的相關監(jiān)管法規(guī)政策明朗，同時也對Biosimilars研發(fā)企業(yè)提出了更高的要求。截至2019年2月25日，國內目前僅有復宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）按照生物類似藥監(jiān)管途徑率先獲批上市，但就在研的Biosimilars項目數量而言，中國超過印度、美國，排在全球第一，不過未來5年能較快實現生物類似藥產業(yè)化的僅有復宏漢霖、信達生物等少數企業(yè)。

       除了開發(fā)Biosimilars，國內已有少數經驗豐富的企業(yè)開始嘗試中國自己的生物創(chuàng)新藥，如信達生物、百濟神州、康寧杰瑞等創(chuàng)業(yè)型生物技術公司開始從源頭上或改良方向實現創(chuàng)新生物藥研發(fā)。不過對國內幾個有代表性的生物制藥明星企業(yè)(如信達生物、君實生物、復宏漢霖)與國外同類性質公司(如Pieris,MacroGenics、Agena)進行了簡單比較分析，不難發(fā)現中國現有創(chuàng)新生物藥研究水平跟世界主流相比還是有一定差距。從國內這些明星企業(yè)已經進入臨床的產品管線來看，除了Biosimilars外，集中于幾個熱門靶點的跟進式（Follow-on,下同）或Biobetters產品，尚未有First-in-class的產品。而絕大部分國外生物醫(yī)藥研發(fā)小公司，創(chuàng)新程度非常高，而且都是具有自己獨特的核心平臺技術，然后基于這個核心技術去開發(fā)一些First-in-class或Best-in-class產品。

       基于以上中國生物制藥現狀與藥物研發(fā)創(chuàng)新升級的迫切需求，國家發(fā)改委特別編制《“十三五”生物產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》推動重點領域新發(fā)展，將“構建生物醫(yī)藥新體系”排在首位，提出要把握精準醫(yī)學模式推動藥物研發(fā)革命的趨勢性變化，立足基因技術和細胞工程等先進技術帶來的革命性轉變，加快新藥研發(fā)速度，提升藥物品質，更好滿足臨床用藥和產業(yè)向中高端發(fā)展的需求。其中，生物技術藥物的創(chuàng)新研發(fā)與產業(yè)化主要有以下方向：

       （1）加速新藥創(chuàng)制和產業(yè)化：以臨床用藥需求為導向，依托高通量測序、基因組編輯、微流控芯片等先進技術，促進轉化醫(yī)學發(fā)展，在腫瘤、重大傳染性疾病、神經**疾病、慢性病及罕見病等領域實現藥物原始創(chuàng)新。加快創(chuàng)制新型抗體、蛋白及多肽等生物藥。發(fā)展治療性**，核糖核酸干擾藥物，適配子藥物，以及干細胞、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產品。推動抗體/多肽-小分子偶聯、生物大分子純化、緩控釋制劑、靶向制劑等可規(guī)模化技術，完善質量控制和安全性評價技術，加快高端藥物產業(yè)化速度。支持具有自主知識產權、市場前景廣闊的海洋創(chuàng)新藥物，構建海洋生物醫(yī)藥中高端產業(yè)鏈。

       （2）推動醫(yī)藥產業(yè)轉型升級：促進單克隆抗體、長效重組蛋白、第三代胰島素等高技術含量生物類似藥的發(fā)展，提高我國患者的藥物可及性。發(fā)展高密度流加式和連續(xù)培養(yǎng)生物反應器、蛋白質大規(guī)模純化設備以及冷鏈儲存運輸系統(tǒng)等制藥裝備。

       上述國家重點規(guī)劃和發(fā)展的新型生物藥或生物治療產品、高技術含量的生物類似藥、精準藥物或診療技術為中國生物技術藥物研發(fā)的創(chuàng)新升級指明了方向，將是如“重大新藥創(chuàng)制”專項基金、國家科技成果轉化引導基金等國家財政資金大力支持的項目領域，其中具有臨床價值或臨床優(yōu)勢的生物藥較可能是藥監(jiān)部門優(yōu)先審評的對象，療效確切且具有經濟性的高價值生物藥也可能得到醫(yī)保優(yōu)先考慮納入，對吸引和撬動更多產業(yè)公司、社會資本參與投資生物技術藥物研發(fā)和加快發(fā)展生物制藥產業(yè)將起到一定引導作用，也為在中國情景下的生物技術藥物研發(fā)項目投資交易決策提供參考。

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