默沙東PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（pembrolizumab）已經(jīng)是市場上最暢銷的免疫腫瘤學藥物，但正如一組分析師所見，該藥仍有一個尚未被納入預測的關鍵上行機會：中國市場。
美國知名金融服務公司Cantor Fitzgerald分析師在最近發(fā)給客戶的一份報告中表示，盡管來自中國本土競爭對手的藥品價格較低，但Keytruda仍有可能憑借其“堅實的療效和安全性數(shù)據(jù)”在中國獲得重磅銷售額。
中國市場：Keytruda雖批準黑色素瘤，但已傾向用于肺癌治療
事實上，F(xiàn)itzgerald采訪到兩位中國腫瘤學家后得知，中國醫(yī)生們已經(jīng)開始傾向于使用Keytruda治療肺癌。目前，該藥物僅在中國批準用于先前一種治療方案失敗的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。
廣州一位肺癌醫(yī)生表示，“由于百時美施貴寶（BMS）PD-1腫瘤免疫療法Opdivo在中國獲準二線治療，其科室大部分患者目前正在使用Opdivo。然而依照目前國際研究數(shù)據(jù)，Keytruda比Opdivo在一線肺癌治療中有更大的機會。對于一線治療時未接受免疫療法治療的患者，我將選擇Opdivo。”來自鄭州一家癌癥專科醫(yī)院的一位腫瘤科主任醫(yī)師表示，“其科室正在使用Keytruda治療10例癌癥病人，其中只有2例是黑色素瘤病人，因為該藥在美國用的很普遍。”
目前，默沙東正在開展KEYNOTE-033，這是一項針對中國注冊的肺癌二線治療臨床試驗。BMS方面，Opdivo在另一項主要入組中國患者的III期臨床試驗CheckMate-078中，在既往已接受過治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中已證實，與化療相比，將死亡風險降低了32%。
肺癌是中國最常見的癌癥類型。根據(jù)中國國家癌癥中心2018年的一項研究，2014年中國新增肺癌病例約78.2萬例，黑色素瘤約7000例，淋巴瘤81000例。這一數(shù)字是美國癌癥協(xié)會（ACS）2018年估計23.4萬例的3倍多。Fitzgerald估計，僅在美國肺癌市場，2024年Keytruda的銷售額就可能超過50億美元。
已有4款PD-1療法獲批中國上市銷售
不過在中國，Keytruda的競爭不只是來自跨國制藥商。兩家中國本土公司開發(fā)的PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法已獲得了中國監(jiān)管部門批準，并且與外國藥品定價大幅降低。
2018年12月，中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）有條件地批準了君實生物的拓益?（toripalimab，特瑞普利單抗）治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，這與Keytruda的適應癥相同。拓益?是中國市場批準的首個國產(chǎn)PD-1療法，在一項入組128例患者的單組II期研究中，拓益?的總緩解率為17.3%。盡管兩款藥物并沒有進行直接比較，但Keytruda在一項入組103例患者的單組Ib期中國臨床試驗中，治療總緩解率為16.7%，基于該研究數(shù)據(jù)，Keytruda在中國市場獲得了批準。
在拓益?獲得批準后不久，NMPA批準了信達生物/禮來合作開發(fā)的PD-1療法達伯舒?（Tyvyt?，信迪利單抗），用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)性或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）。在一項發(fā)表于《柳葉刀血液學》的封面研究中，研究人員報告92例患者中位隨訪10.5個月后的總緩解率為80.4%。Keytruda在其KEYNOTE-078試驗中，210例患者中位隨訪9.4個月的總緩解率為69%。但同樣的，這些研究并不是頭對頭，因此也不是為了直接比較。
更多的中國本土競爭對手可能很快會到來。百濟神州已提交與新基合作的PD-1療法tisleizumab治療R/R cHL的上市申請，江蘇恒瑞醫(yī)藥預計今年將獲得其PD-1療法camrelizumab（SHR-1210）的監(jiān)管決定。但這兩種藥物都引起了一些擔憂。當BMS宣布斥資740億美元收購新基時，百濟神州的股票暴跌，投資者擔心BMS會放棄tisleizumab的合作關系。恒瑞醫(yī)藥的camrelizumab之前是與Incyte公司合作的一部分，但后者歸還了camrelizumab的權利，轉(zhuǎn)而與MacroGenics簽訂9億美元協(xié)議，合作開發(fā)另一款PD-1療法MGA012。
在定價方面，根據(jù)使用指南，Opdivo和Keytruda的每月成本約為3-3.5萬人民幣（約合5200美元），Opdivo的價格更低一些。盡管這些藥物的價格只是美國藥品價格的一半，但君實生物和信達生物已經(jīng)將其各自產(chǎn)品的價格再打折50%。所有這4個已獲中國批準的PD-1療法都有自己的患者援助計劃，可以進一步降低成本。但由于Keytruda只在黑色素瘤中獲得批準，因此肺癌患者目前沒有資格參加這些項目并且需要全價支付藥費。
Keytruda vs 更便宜的本土產(chǎn)品 醫(yī)生為何傾向于前者？
首先，在美國市場，Keytruda已獲批一線治療NSCLC，包括作為單藥療法以及與化療聯(lián)用。在III期臨床試驗KEYNOTE-189中，Keytruda與禮來Alimta和含鉑化療聯(lián)合用藥，將非鱗狀NSCLC患者死亡風險降低了一半。另一項III期臨床試驗KEYNOTE-407中，治療鱗狀NSCLC患者時，與化療單獨用藥相比，Keytruda聯(lián)合化療將死亡風險降低了36%。在癌癥研究中，顯示藥物可以延長患者生命的數(shù)據(jù)被認為是黃金標準，而拓益?和達伯舒?還沒有獲得這些數(shù)據(jù)。
廣州的這位肺癌醫(yī)生表示，“對于Keytruda和Opdivo，即使我們沒有一個特定的批準適應癥，但我們有來自KEYNOTE和CheckMate試驗中獲得的臨床數(shù)據(jù)。對于國內(nèi)產(chǎn)品，目前對肺癌的數(shù)據(jù)還沒有信心。”
一位來自國內(nèi)制藥公司之一的執(zhí)行董事、監(jiān)管顧問也承認，“這也是一個問題，即醫(yī)生們?nèi)绾伟残牡赝扑]本土品牌，而不是傾向于價格更高、數(shù)據(jù)更具說服力的國外藥物。由于癌癥治療可以看作是一場‘與生命的賭博’，有能力的患者肯定愿意為更昂貴的治療付費。”
其次，默沙東已經(jīng)是一家擁有成熟銷售和營銷能力的大型跨國公司，而君實生物和信達生物則分別將拓益?和達伯舒?作為其首個商業(yè)化產(chǎn)品銷售。
Keytruda能接觸到更多病人的一個方法是讓自己進入政府的保險范圍。Fitzgerald現(xiàn)在預計，目前已獲批準的PD-1療法2019年將開始談判，爭取在國家報銷藥物清單上占有一席之地。根據(jù)最近幾輪的談判，F(xiàn)itzgerald預計降價幅度為50%-60%。但由于制造商通常會在進入保險覆蓋范圍后結(jié)束他們的患者援助計劃，因此分析師預測，進入名單將對實際價格產(chǎn)生一定的影響。根據(jù)國家醫(yī)保局3月13日公布的《2019年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案(征求意見稿)》時間，今年的談判將于6-7月開始，新的入圍者將于8月公布。行業(yè)觀察人士應該在幾個月后會找到答案。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）
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