科學(xué)家發(fā)現(xiàn)減少炎癥新機制兩關(guān)鍵蛋白是“免疫守門人”

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來源：生物探索

2019-03-27

美國西南大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，有兩種蛋白質(zhì)可以作為 “免疫守門人”，抑制因?qū)孤愿腥径赡芪＜吧拿庖叻磻?yīng)。

這兩個“守門人”就是轉(zhuǎn)錄因子SIX1和SIX2，它們激活了胎兒發(fā)育所需的細胞通路，然后轉(zhuǎn)換到一個新的“角色”，在成人免疫系統(tǒng)細胞中抑制這些通路。研究結(jié)果以“A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB”發(fā)表在《Nature》雜志上。

文章的通訊作者、西南大學(xué)的微生物學(xué)教授Neal Alto博士表示，“這項工作讓我們深入了解了對限制與不可控炎癥相關(guān)的組織損傷（如敗血癥性休克）所需的分子成分，并揭示了癌細胞在腫瘤發(fā)生過程中是如何抑制先天免疫系統(tǒng)的。”

轉(zhuǎn)錄因子是一種蛋白質(zhì)，它與DNA的特定區(qū)域相結(jié)合，以開啟(激活)或關(guān)閉(抑制)基因。“一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，原本對組織和器官發(fā)育至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄激活劑，轉(zhuǎn)身變?yōu)槊庖呦到y(tǒng)中的轉(zhuǎn)錄抑制因子。盡管轉(zhuǎn)錄因子在生命的不同階段可以有不同的用途，但從胎兒的轉(zhuǎn)錄激活因子到成人免疫細胞的抑制因子的轉(zhuǎn)換并不常見。” Alto博士說。

他補充說，這項工作為控制炎癥提供了一條新的途徑，或有助于新藥開發(fā)。同時，這也可以解釋癌細胞是如何產(chǎn)生化療耐藥性的。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩種蛋白質(zhì)在與炎癥相關(guān)的基因結(jié)合時會表現(xiàn)出抑制活性。具體來說，SIX1和SIX2似乎抑制了身體的免疫反應(yīng)，以防止可能威脅生命的細胞因子風(fēng)暴的相關(guān)損害，這種情況可能發(fā)生在慢性炎癥狀態(tài)下。研究人員解釋說，“當(dāng)人體免疫細胞和細胞因子對流感等健康威脅反應(yīng)過度時，細胞因子風(fēng)暴就會發(fā)生。”

一項轉(zhuǎn)基因小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，在暴露于革蘭氏陰性菌釋放的毒素后，成年小鼠體內(nèi)SIX1的表達幾乎完全恢復(fù)，這種毒素可以引發(fā)細胞因子風(fēng)暴。兩個SIX蛋白質(zhì)似乎抑制了非正常NF-κB通路的反應(yīng)。這種信號級聯(lián)反應(yīng)有助于淋巴器官的發(fā)育、免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體的B細胞的成熟，以及骨細胞的發(fā)育。在成年期，身體的免疫防御也涉及相同的途徑。

博士指出，這些研究最初關(guān)注的是細菌和病毒，也揭示了癌細胞對藥物治療產(chǎn)生耐藥性的機制。

在一系列的實驗中，研究小組發(fā)現(xiàn)，來自難治性非小細胞肺癌患者的癌細胞表達了高水平的SIX1和SIX2蛋白。科學(xué)家們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)去除產(chǎn)生這兩種蛋白質(zhì)的基因，使癌細胞對一種前景看好的藥物SMAC mimetics更加敏感。

“總之，我們已經(jīng)證實，SIX家族轉(zhuǎn)錄因子可以作為免疫守門人，調(diào)節(jié)炎癥基因的活性，以應(yīng)對非正常NF-κB途徑激活的反應(yīng)，”Alto博士說。“這些發(fā)現(xiàn)表明，這一途徑的破壞可能對包括癌癥在內(nèi)的人類疾病的發(fā)病機制產(chǎn)生重要影響。”

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