羅氏Kadcyla國內(nèi)申請上市國內(nèi)ADC空白何時能填補？

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-03-29

3月27日，羅氏靶向抗癌藥Kadcyla（trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠單抗）在中國的上市申請獲得CDE承辦，受理號為JXSS1900013。

Kadcyla是一種HER2靶向療法，于2013年獲批上市，是首個也是唯一一個獲批作為單一制劑用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨或聯(lián)合治療）的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。該藥由曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽汀活性藥物成分）與ImmunoGen公司細胞毒制劑DM1通過一種穩(wěn)定的鏈接子二聯(lián)而成，將DM1遞送至HER2陽性乳腺癌細胞。

開發(fā)難度大，ADC研究不明朗

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates，ADC）是通過一個化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸?shù)侥繕思毎小?/p>

雖然ADC的發(fā)現(xiàn)將抗體的特異性和小分子的高殺傷性結(jié)合在一起，旨在擺脫高殺傷力小分子藥物嚴重的副作用，但是由于ADC藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且不同ADC藥物設(shè)計之間存在較大差異，即使同一靶點的不同藥物，由于識別位點、連接位點、連接子及所連接小分子的不同，其**的差異顯而易見。

2000年，全球首個抗體偶聯(lián)藥物Mylotarg被FDA批準用于治療急性粒細胞白血病，該藥由輝瑞開發(fā)。但由于偶聯(lián)技術(shù)、靶向性、有效性等受限，完整的抗體偶聯(lián)藥物在血液不穩(wěn)定，導(dǎo)致致死性**的產(chǎn)生，被迫于2010年撤市。

Mylotarg的撤市為本就不明朗的ADC藥物研究更蒙上了一層陰影。不過，Mylotarg撤市期間，又有3款A(yù)DC藥物先后獲得FDA批準上市：

2011年，武田/Seattle Genetics聯(lián)合開發(fā)的Adcetris（brentuximab vedotin）獲得FDA批準用于治療霍奇金淋巴瘤；

2013年，羅氏的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）獲得FDA批準用于治療HER2+乳腺癌；

2017年8月，惠氏/輝瑞的Besponsa（inotuzumab ozogamicin）獲得FDA批準用于單藥治療復(fù)發(fā)或難治性的CD22+成人B細胞前驅(qū)急性淋巴細胞白血病。

2017年9月，Mylotarg再度獲得FDA批準用于治療新確診的CD33+成人急性髓性白血病，以及對初始治療無應(yīng)答的2歲以上兒童的難治性CD33+成人急性髓性白血病。Mylotarg重獲新生也讓目前市場上的ADC藥物達到了4個，輝瑞也是同時擁有2款A(yù)DC藥物的企業(yè)。

自2000年首個ADC藥物上市至今，僅有4款A(yù)DC藥物上市，其開發(fā)難度可想而知，試驗失敗的消息更是時有傳出。就在本月初，ImmunoGen宣布其在研ADC新藥Mirvetuximab Soravtansin治療III期臨床試驗未能抵達主要終點。繼Eisai和Merck & Endocyte后，Immunogen不幸成為第三家在靶點葉酸受體α上栽跟頭的公司。

上藥&復(fù)旦張江領(lǐng)銜國內(nèi)ADC研究

目前國內(nèi)在ADC藥物的研究方面進展較快的企業(yè)是上海醫(yī)藥和復(fù)旦張江共同開發(fā)的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體-MCC-DM1偶聯(lián)劑（B003）。

B003由上海醫(yī)藥全資子公司上海交聯(lián)藥物研發(fā)有限公司聯(lián)合開發(fā)，于2014年7月啟動立項，2017年4月完成臨床前研究，向國家藥監(jiān)局提交臨床試驗申請。2017年6月30日，該藥物臨床試驗申請獲得國家藥監(jiān)局正式受理，并于2018年4月收到藥物臨床試驗批件。

2019年3月21日，上海醫(yī)藥首次公示恩美曲妥珠單抗（B003）臨床試驗方案，登記號CTR20190405，該I期臨床計劃在HER2陽性的乳腺癌患者中展開。主要研究目的為評估B003在HER2陽性的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者中的劑量限制性**（DLT）和耐受劑量（MTD）；評估B003在HER2陽性的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者中的安全性和耐受性。次要研究目的為評估B003在HER2陽性的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者中的藥代動力學(xué)特征，免疫原性，初步療效，確定B003在后期研究中的推薦劑量。該臨床試驗進展值得后續(xù)關(guān)注！

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