JAK抑制劑filgotinib 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎III期臨床取得積極數(shù)據(jù)，安全性是亮點(diǎn)

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作者：知行來(lái)源：CPhI制藥在線

2019-04-01

2019年3月28日，吉利德和Galapagos宣布其JAK抑制劑filgotinib在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)取得積極數(shù)據(jù)，安全性成為filgotinib的亮點(diǎn)，有望是繼Xeljanz、Olumiant和upadacitinib后第4款FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性炎癥性疾病，它可能影響患者多個(gè)關(guān)節(jié)的功能。氨甲喋呤（MTX）通常是RA的一線療法，隨后是TNF、IL-6及其他類型抑制劑（如abatacept、rituximab和tocilizumab等），以及非受體酪氨酸激酶（JAK）抑制劑。

JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，其與轉(zhuǎn)錄因子STAT共同組成信號(hào)通路，參與到細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。研究表明，JAK激酶依賴性細(xì)胞因子與許多炎癥性和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，其中就包括RA。

2019年3月28日，吉利德（Gilead）和Galapagos聯(lián)合研發(fā)的JAK1選擇性抑制劑filgotinib，在治療中重度活動(dòng)性RA的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（FINCH 1和FINCH 3）中達(dá)到主要終點(diǎn)，并獲得優(yōu)秀的安全性數(shù)據(jù)。

臨床III期試驗(yàn)FINCH 1比較了接受MTX治療的同時(shí)，分別接受filgotinib、修美樂(lè)（Humira，adalimumab）和安慰劑治療的療效。與安慰劑相比，兩種劑量filgotinib（100mg、200mg）患者組的關(guān)節(jié)疼痛或腫脹都取得了20%的緩解（ACR20）。

（圖片來(lái)源于參考1）

臨床III期試驗(yàn)FINCH 3中，研究了filgotinib作為單藥療法或與MTX聯(lián)用，治療未接受過(guò)MTX治療的RA患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，與MTX單獨(dú)用藥相比，filgotinib與MTX聯(lián)用可以顯著提高患者達(dá)到ACR20的比例。此外，兩項(xiàng)III期研究患者關(guān)節(jié)疼痛或腫脹都取得了ACR50和ACR70緩解。

（圖片來(lái)源于參考1）

目前已上市用于治療RA的JAK抑制劑有兩種，Xeljanz（tofacitinib）和Olumiant（baricitnib），此外AbbVie研發(fā)的JAK1抑制劑upadacitinib已于2018年12月向FDA遞交上市申請(qǐng)，且可能會(huì)在2019Q3上市。

Filgotinib將會(huì)是第4款治療RA的JAK抑制劑，但對(duì)于其獲批日期有兩種說(shuō)法，最快是2020年，但如果FDA要審查filgotinib的安全性研究Manta，其上市時(shí)間很有可能會(huì)推遲到2022年。由于在動(dòng)物試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)超過(guò)200mg的filgotinib會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物精子數(shù)量的減少，Manta就是按FDA要求進(jìn)行的，關(guān)于filgotinib與男性生育能力的臨床試驗(yàn)。

2018年9月，filgotinib的療效曾在III期臨床試驗(yàn)FINCH 3得到證實(shí)，除了驗(yàn)證filgotinib的療效，F(xiàn)INCH 1和FINCH 3更多地關(guān)注安全性數(shù)據(jù)?？紤]到安全性，Xeljanz和Olumiant的說(shuō)明書(shū)中都是帶有黑框警告，且FDA批準(zhǔn)的均是劑量用藥，upadacitinib的30mg劑量也是不被看好，filgotinib以什么劑量獲批還是未知。

*：DVT/PE：深靜脈血栓/肺栓塞

臨床數(shù)據(jù)表明，JAK抑制劑治療RA時(shí)通常伴有嚴(yán)重的副作用，如帶狀皰疹、嚴(yán)重感染和DVT/PE等的發(fā)生，而filgotinib在安全性上具有明顯的的優(yōu)勢(shì)，這有可能使其成為"best-in-class"。

但是，比較upadacitinib和filgotinib的臨床試驗(yàn)Select-Early和Finch 3可以發(fā)現(xiàn)，與MTX單獨(dú)用藥相比，upadacitinib可以提高20%的ACR20緩解，而filgotinib低于10%。Upadacitinib的優(yōu)點(diǎn)在于療效，filgotinib的優(yōu)點(diǎn)在于安全性，如何用藥就需要平衡療效和安全性。

參考來(lái)源：

1.Gilead earns needed trial win as arthritis drug succeeds in 2 studies

2. Galapagos flies with more Finch data

作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。

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